生长激素促分泌素的多晶型物制造技术

指定为Ⅰ型结晶的多晶型化合物Ｎ－［１（Ｒ）－［（１，２－二氢－１－甲磺酰基－螺［３Ｈ－吲哚－３，４′－哌啶］－１′－基）羰基］－２－（苯基甲氧基）乙基］－２－氨基－２－甲基丙酰胺甲磺酸盐。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
从垂体中分泌的生长激素刺激能生长的身体的所有组织的生长。此外，已知生长激素对身体的代谢过程具有下面主要作用(1)在身体的所有细胞中蛋白质合成的速度增加；(2)在身体的细胞中碳水化合物的利用速度减小；(3)游离脂肪酸的移动增大和利用脂肪酸的能量提高。生长激素分泌的不足可导致各种内科疾病，例如侏儒症。已知有各种方法释放生长激素。例如化学药品，例如精氨酸、L-3，4-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)、胰高血糖素、抗利尿激素和胰岛素诱导的血糖过低症，以及活动度，例如睡眠和运动，通过以某种方式作用于下丘脑直接引起从垂体中释放生长激素，或降低生长激素释放抑制因子的分泌，或提高已知的促分泌素生长激素释放因子(GRF)，或未知的内生生长激素释放激素，或者所有这些因素。在希望提高生长激素水平的情况下，一般通过提供外源生长激素，或给与GRF或刺激生长激素产生和／或释放的肽化合物解决所述问题。两种情况都需要化合物的肽基特性，所以需注射给药。最初，生长激素的来源是尸体的垂体腺的提取物。结果得到的产物很昂贵，同时随之也给生长激素受体带来传播与垂体腺来源有关的疾病之危险。重组体生长激素是可得到的，同时不再有疾病传染的任何危险，但仍是很昂贵的产物，必须通过注射或鼻喷雾给药。也已经开发了刺激内源生长激素释放的其他化合物。特别是一些螺环化合物作为非肽生长激素促分泌素在美国专利5，536，716，PCT专利申请WO94／13696和Proc．Natl．Acad．Sci．USA，927001-7005(1995．7．)中公开。这些化合物具有刺激固有的或内生的生长激素释放的能力。因此例如对于固有生长激素不足的人用于治疗需要刺激生长激素产生或分泌的疾病，或用于为食用或羊毛而生产的动物其中刺激生长激素结果将得到较大的产量更多的动物。具有下面结构式的螺-1＇-基)羰基]-2-(苯基甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺甲磺酸盐是这里公开的优选化合物 美国专利5，536，716和PCT专利公开WO94／13696公开了制备该化合物的方法(参见实施例18，19和55)。特别是实施例55说明通过从乙酸乙酯-乙醇-水中重结晶所制备的化合物的熔点是“166-168℃”。随后该化合物鉴定为在这里称为“Ⅱ型”的多晶型化合物。Proc．Natl．Acad．Sci．USA，92，7001-7005(1995．7．)说明以单水合物分离出的该化合物的熔点是168-170℃，但是仅公开了制备该化合物的很一般的方法，未公开怎样结晶该化合物。药物化合物的形态对涉及开发合适剂型方面是有意义的，因为如果在临床和稳定性研究中形态不保持恒定，则应用或测定的准确剂量各批之间便不可比较。在药物化合物为应用而生产时，重要的是识别提供给各剂型中的形态，以保证生产过程中使用相同的形式，并且保证各剂型包含相同量的药物。因此，绝对必要保证是以单一形态存在，或一些已知形态共同存在。此外，一些形态可以显示热力学或吸水稳定性提高，和比药物制剂中包含物的其他形态更为适宜。本专利技术中用语“多晶型化合物”的化学实体相同，但是结晶结构不同。专利技术概要本专利技术是关于多晶型化合物N--1＇-基)羰基]-2-(苯基甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺甲磺酸盐，以及制备所述多晶型化合物的方法。本专利技术还涉及含有上述多晶型化合物作为活性组分的药物制剂，和上述多晶型化合物和其制剂在治疗一些疾病中的用途。本专利技术的多晶型化合物是生长激素的促分泌素，用于食用动物促进其生长，从而更有效地提供食用肉产物的生产，和用于人治疗以生长激素分泌不足为特征的生理或内科疾病，或治疗通过生长激素的合成代谢作用可使之改善的内科疾病。就药物制剂中的内含物的热力学稳定性和适合性方面而言，所述多晶型化合物优于其他已知晶型的N--1＇-基)羰基]-2-(苯基甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺甲磺酸盐。专利技术的详细说明本专利技术是关于新的多晶型化合物N--1＇-基)羰基]-2-(苯基甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺甲磺酸盐和制备所述多晶型化合物的方法。化合物N--1′-基)羰基]-2-(苯基甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺甲磺酸盐具有下式结构 该化合物是诱导人和动物生长激素释放的生长激素的促分泌素。该性能可用于促进食用动物的生长以更有效的提供食用肉产物的生产，和可用于人治疗以生长激素分泌不足为特征的生理或内科疾病，以及治疗通过生长激素的合成代谢作用可改善的内科疾病。这些具体的多晶型化合物(在本专利技术中称为“Ⅰ型”，“Ⅱ型”，“Ⅲ型”，“Ⅳ型”，“Ⅴ型”，“Ⅵ型”，“Ⅶ型”，“Ⅷ型”，“Ⅸ型”和“Ⅹ型”结晶的化合物)具有优于该化合物其他晶型的性质，以至它们更适宜包含在药物制剂中。根据晶型的热力学稳定性和不吸湿特性，药物开发的优选晶型是Ⅰ型。而根据制剂的性质，特别是就制片的压缩性质而言，药物开发的其他优选晶型是Ⅳ型。已经发现Ⅳ型比其他晶型有更高的堆积密度。本专利技术还涉及制备Ⅰ型的N--1＇-基)羰基]-2-(苯基甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺甲磺酸盐结晶的方法，包括在约50℃用甲磺酸(约1．1当量)处理N--1′-基)羰基]-2-(苯基甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺的游离碱在含有乙醇(约8％(体积))的乙酸乙酯中的溶液，加热至约55℃，并冷却至约45℃。然后，可任选将温度升至约51℃，保持2-24小时。本专利技术还关系到制备Ⅰ型的N--1′-基)羰基]-2-(苯基甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺甲磺酸盐的另一种方法，包括在约50-55℃将甲磺酸(约1．1当量)和Ⅰ型的N--1′-基)羰基]-2-(苯基甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基-丙酰胺甲磺酸盐交替加入N--1＇-基)羰基]-2-(苯基甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺的游离碱在含有乙醇(约8％(体积))的乙酸乙酯中的溶液中(其中加入的相对顺序不严格要求)，接着在约55℃加热约2-15小时，冷却至约25-30℃，陈化约2-3小时。本专利技术还涉及制备Ⅰ型的N--1＇-基)羰基]-2-(苯基甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺甲磺酸盐的另一种方法，包括在约25℃搅拌Ⅱ型的N--1＇-基)羰基]-2-(苯基甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺甲磺酸盐的异丙醇溶液约2-24小时。本专利技术也涉及制备Ⅱ型的N--1＇-基)羰基]-2-(苯基甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺甲磺酸盐的方法，包括在约50℃用甲磺酸(约1．1当量)处理N--1＇-基)羰基]-2-(苯基甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺的游离碱在含有乙醇(约8％(体积))的乙酸乙酯中的溶液，加热至约55℃，并冷却至室温。本专利技术还涉及制备Ⅳ型的N--1＇-基)羰基]-2-(苯基甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺甲磺酸盐的方法，包括将任意形态组成的N--1＇-基)羰基]-2-(苯基甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺甲磺酸盐溶于乙醇／水(优选25∶75v／v)的溶液中；优选在温度40℃从溶液中蒸发溶剂；将得到的固体研磨成细粉；和将细粉暴露于约75％的相对湿度下。本专利技术还涉及制备Ⅳ型的N--1＇-基)羰基]-2-(苯基甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺甲磺酸盐的另一种方本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：J·P·德拉佩，D·C·杜波斯特，M·J·考夫曼，J·A·麦考莱，J·L·范德里拉，R·J·瓦索罗纳，
申请(专利权)人：麦克公司，
类型：发明
国别省市：