1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸-4-酮衍生物制造技术

＊＊＊ Ⅰ 本发明专利技术涉及通式Ⅰ化合物或其可药用酸加成盐，其中，Ｒ↑［１］－Ｒ↑［４］和Ａ如权利要求中所定义。该化合物是ＯｒｐｈａｎｉｎＦＱ（ＯＦＱ）受体的激动剂和／或拮抗剂，可用于治疗记忆和注意力不足、精神病学、神经学和生理学疾病；特别是用于改善焦虑和紧张疾病、抑郁症、创伤、阿耳茨海默氏疾病或其它痴呆造成的记忆丧失、癫痫和惊厥、急性和／或慢性的疼痛状态、上瘾药物的脱瘾症状、水平衡的控制、Ｎａ↑［＋］的排泄、动脉血压疾病和代谢疾病，如肥胖。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,3,8－三氮杂螺癸－4－酮衍生物的制作方法
本专利技术涉及通式化合物及其可药用酸加成盐 其中R是氢、低级烷基、卤素、低级烷氧基、三氟甲基、低级烷基-苯基或(C5-7)环烷基；R2是氢、低级烷基、苯基或低级烷基-苯基；R3是氢、低级烷基、苄基、低级烷基-苯基、低级烷基-联苯基、三嗪基、氰基甲基、低级烷基-哌啶基、低级烷基-萘基、(C5-7)环烷基、低级烷基-(C5-7)环烷基、低级烷基-吡啶基、低级烷基-吗啉基、低级烷基-二氧戊环基、低级烷基-噁唑基或低级烷基-2-氧代-噁唑烷基，且其中的环系可以被另外的低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基或苯基取代；或-(CH2)nC(O)O-低级烷基、-(CH2)nC(O)NH2、-(CH2)nC(O)N(低级烷基)2、-(CH2)nOH或-(CH2)nC(O)NHCH2C6H5；R4是氢、低级烷基或次氮基；A是环系，包括(a)(C5-5)环烷基，除R4外，该环烷基还可任意被低级烷基、三氟甲基、苯基、(C5-7)环烷基、螺-十一烷-烷基或2-降冰片基(norbornyl)取代；或者是以下基团之一 十二氢-苊--基(e)，双环癸-9-基(f)和双环壬-9-基(g)；且其中R5和R6是氢、低级烷基或它们与它们所连接的碳原子一起形成苯环；R7是氢或低级烷基；虚线代表可有可无的键，以及n是至4。通式Ⅰ化合物及其盐的特点在于其有价值的治疗特性。我们已经令人吃惊地发现本专利技术化合物是Orphanin FQ(OFQ)受体的激动剂和/或拮抗剂；因而，它们可用于治疗记忆和注意力不足、精神病学、神经学和生理学的疾病；特别是，而不仅限于，用于改善焦虑和紧张疾病症状、抑郁症、创伤、阿耳茨海默氏疾病或其它痴呆造成的记忆丧失、癫痫和惊厥、急性和/或慢性疼痛状态、上瘾药物的脱瘾症状、水平衡的控制、Na+的排泄、动脉血压疾病和代谢疾病(如肥胖)。OFQ，即十七氨基酸长的肽(F-G-G-F-T-G-A-R-K-S-A-R-K-L-A-N-Q)，已从大鼠的脑中分离出来并且是G-蛋白质偶联受体(OFQ-R)的天然配体，该物质以高浓度存在于脑组织。无论体外和体内，OFQ都对OFQ-R显示出激动剂作用。Julius(自然(Nature)377,476,)讨论了有关OFQ的发现指出该肽与强啡肽A，即已确定的opioid受体的内源配体，共享最大序列相似性。当对小鼠进行脑室内注射时，OFQ抑制培养物中CHO(LC32+)细胞的腺苷酸环化酶并诱导痛觉过敏。结果图显示所述十七肽是LC32受体的内源激动剂并表现出具有前伤害性(pro-nociceptive)特性。据描述当对小鼠进行脑室内注射时，OFQ降低了运动活性并诱导痛觉过敏。由此断定OFQ可以作为脑神经介质以调节感受伤害性和运动性行为。本专利技术的目的是通式Ⅰ化合物及其可药用酸加成盐、外消旋混合物和其相应的对映体，上述化合物的制备，含有上述化合物的药物及其制备，以及上述化合物在控制和预防疾病(尤其是以上涉及到的疾病)上或制备相应药物上的用途。不论是单独出现，还是组合使用，本专利技术说明书中所用的通用术语都采用以下定义。术语“低级烷基”表示含有至6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的低级烷基具有至4个碳原子。术语“环烷基”表示含有5至5个碳原子的饱和碳环基，优选环己基、环癸基和环壬基。术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。术语“低级烷氧基”表示具有如上定义的烷基残基，并且其通过氧原子连接的基团。术语“可药用酸加成盐”包括与无机和有机酸形成的盐，所述酸例如为盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。优选的化合物实例所述化合物中A是未取代的十氢化萘基(式b)以及R-R3是氢，或R3是甲基且R和R2是氢；例如以下化合物8-(十氢化萘-2-基)--苯基-,3,8-三氮杂-螺癸-4-酮；8-(十氢化萘-2-基)-3-甲基--苯基-,3,8-三氮杂-螺癸-4-酮；(2RS,4aRS,8aSR)-和(2SR,4aRS,8aSR)-8-(十氢化萘-2-基)--苯基-,3,8-三氮杂-螺癸-4-酮的混合物；或(2RS,4aSR,8aRS)-8-(十氢化萘-2-基)--苯基-,3,8-三氮杂-螺癸-4-酮。更优选的化合物其中A是任意被甲基或异丙基取代的环己基，环癸基或环壬基(式a)；以及R-R3是氢。所述化合物的实例为顺-8-(4-甲基-环己基)--苯基-,3,8-三氮杂-螺癸-4-酮；8-环癸基--苯基-,3,8-三氮杂-螺癸-4-酮；8-环壬基--苯基-,3,8-三氮杂-螺癸-4-酮；或顺-8-(4-异丙基-环己基)--苯基-,3,8-三氮杂-螺癸-4-酮。更优选的化合物其中A是环癸基(式a)；以及R是氢或甲基,R2是氢或苯基，和R3是氢或乙腈。所述化合物的实例为(R,S)-8-环癸基--(3-甲基-苯基)-2-苯基-,3,8-三氮杂-螺癸-4-酮；或8-环癸基-4-氧代--苯基-,3,8-三氮杂-螺癸-3-基)-乙腈。更优选的化合物其中A是八氢化茚(式c)；以及R-R3是氢。例如以下化合物8-(顺-八氢化茚-2-基)--苯基-,3,8-三氮杂-螺癸-4-酮。更优选以下化合物8-(顺-双环癸-9-基)--苯基-,3,8-三氮杂-螺癸-4-酮。本专利技术化合物及其可药用盐可以通过本领域已知的方法制备，例如通过以下所述的方法，该方法包括a)用式Ⅲ化合物 将式Ⅱ化合物还原性胺化 或者，必要时将KCN加入式Ⅱ和Ⅲ化合物的混合物中得到式Ⅰ化合物，其中R4分别是氢或次氮基；以及其中A和R-R3定义如上；或者b)将式Ⅳ化合物环化和还原 得到式Ⅰ-化合物 其中A和R的定义如上；或者c)使式Ⅰ-3化合物 与下式化合物R3X反应，其中R3定义如上，但不是氢；以及X是卤素，得到式Ⅰ-2化合物 或者d)将其中R3是氢的式Ⅰ化合物烷基化或苄基化；以及，必要时，e)将外消旋混合物转化为其对映体得到光学纯的化合物，和/或，必要时，f)将所得式Ⅰ化合物转化为可药用酸加成盐。根据方法变型a)，以常规方式进行式Ⅱ酮基化合物用式Ⅲ胺的还原性胺化反应；该反应的进行是在溶剂中，所述溶剂如甲苯、四氢呋喃(THF)、甲醇或乙醇，或者是THF与合适的醇的混合物；且该反应分别在还原剂(如氰基硼氢化钠)存在下，或在KCN存在下进行。还原性胺化的另一方法描述于有机化学杂志(J.Org.Chem.),55,2552-54,990。根据该变型，所述反应的进行是使胺与酮在异丙醇钛(Ⅳ)和氰基硼氢化钠存在下反应。根据方法步骤b)，环化反应可以常规方式进行，例如与甲酰胺在大约200℃下反应，或与原甲酸酯在大约50℃下反应。通过还原反应，例如用氰基硼氢化钠反应可以将不饱和产物转化为饱和产物。式Ⅰ化合物还可以根据反应步骤c)通过式Ⅰ-化合物与式R3X化合物反应制得。该反应的进行是在合适的溶剂(如DMF)中；且在室温下在氢化钠存在下。合适的式R3X卤化物是氯化物、溴化物和碘化物，例如甲基碘、乙酸溴甲酯、N,N-二甲基-氯乙酰胺或5-溴戊酸乙酯。反应时间大约是8小时。根据方法变型d)，可以常规方式将其中R3是氢的式Ⅰ化合物烷基化或苄基化，例如本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ化合物及其可药用酸加成盐 ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｒ↑［１］是氢、低级烷基、卤素、低级烷氧基、三氟甲基、低级烷基－苯基或（Ｃ↓［５－７］）环烷基； Ｒ↑［２］是氢、低级烷基、苯基或低级烷基－苯基； Ｒ↑［３］是氢、低级烷基、苄基、低级烷基－苯基、低级烷基－联苯基、三嗪基、氰基甲基、低级烷基－哌啶基、低级烷基－萘基、（Ｃ↓［５－７］）环烷基、低级烷基－（Ｃ↓［５－７］）环烷基、低级烷基－吡啶基、低级烷基－吗啉基、低级烷基－二氧戊环基、低级烷基－＊唑基或低级烷基－２－氧代－＊唑烷基，且其中的环系可以被另外的低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基或苯基取代，或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｃ（Ｏ）Ｏ－低级烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｃ（Ｏ）Ｎ（低级烷基）↓［２］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＨ或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ↓［２］Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］； Ｒ↑［４］是氢、低级烷基或次氮基； Ａ是环系，包括 （ａ）（Ｃ↓［５－１５］）环烷基，除Ｒ↑［４］外，该环烷基还可任意被低级烷基、三氟甲基、苯基、（Ｃ↓［５－７］）环烷基、螺－十一烷－烷基或２－降冰片基取代；或者是以下基团之一： ＊＊＊ 十二氢－苊－１－基（ｅ），双环［６．２．０］癸－９－基（ｆ）和双环壬－９－基（ｇ）； 且其中 Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］是氢、低级烷基或它们与它们所连接的碳原子一起形成苯环； Ｒ↑［７］是氢或低级烷基； 虚线代表可有可无的键，以及 ｎ是１至４。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：G阿达姆，A塞苏拉，G加雷，F詹克，S罗维尔，J威克曼，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]