含羰基的吖啶的还原方法技术

本发明专利技术公开了一种使式（Ⅰ）含羰基的吖啶还原方法，＆式中ｎ是１，２或３；Ｘ是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基或ＮＲ－［３］Ｒ－［４］（其中Ｒ－［３］和Ｒ－［４］各自为氢或低级烷基）；Ｒ是氢或低级烷基；Ｒ－［１］是氢、低级烷基、二低级烷基氨基低级烷基、芳基低级烷基、二芳基低级烷基、呋喃基低级烷基、噻吩基低级烷基、氧桥连芳基低级烷基、氧桥连二芳基低级烷基、氧桥连呋喃基低级烷基或氧桥连噻吩基低级烷基。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是有关式(Ⅰ)的 式中n是1，2或3;Ⅹ是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基或NR3R4(其中R3和R4各自为氢或低级烷基);R是氢或低级烷基;R1是氢、低级烷基、二低级烷基氨基低级烷基、芳基低级烷基、二芳基低级烷基、呋喃基低级烷基、噻吩基低级烷基、氧桥连芳基低级烷基、氧桥连二芳基低级烷基、氧桥连呋喃基低级烷基或氧桥连噻吩基低级烷基。这些化合物的还原主要用于制备能增强记忆力的化合物。这些化合物包括式(Ⅱ)化合物，它们的光学对映体或其可用于药物的酸加成盐， 式中p是0或1;m是1，2或3;Ⅹ是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基或NR3R4(其中R3和R4各自为氢或低级烷基);R是氢或低级烷基;R1是氢、低级烷基、二低级烷基氨基低级烷基、芳基低级烷基、二芳基低级烷基、呋喃基低级烷基、噻吩基低级烷基、氧桥连芳基低级烷基、氧桥连二芳基低级烷基、氧桥连呋喃基低级烷基、氧桥连呋喃基、氧桥连噻吩基低级烷基。特别引人注意的是将式(Ⅰa)化合物还原成式(Ⅱa)的(±)-9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶-1-醇 含羰的吖啶及由其制备的醇是已知的，并在美国专利4631286、4695573、4754050、4835275和4839364中公开。用本专利技术的方法制备吖啶衍生物的优点是成本低、产率高、纯度高，不会产生不要的副产物。因此，本专利技术有助于满足于对这样一种方法的需要，该方法要能利用更经济、对环境更安全且更适合于大规模生产的试剂。获得的目标化合物-吖啶-产率高，纯度也高。除非另有说明，取代基R、R1、R3、R4、X、m、n和p定义同上。化合物按照下列反应顺序来制备。使式Ⅲ化合物同式Ⅳ化合物(环酮)反应以生成已知的中间产物-式Ⅴ化合物 式Ⅳ中p是0或1，但须满足下述条件如果p＝1，第二个羰基是在环上的2位或3位。 这个反应通常使用催化剂，在适当的溶剂中，在80-180℃(或回流温度)下，进行1-24小时。最好在110-160℃下进行1-6小时。催化剂通常选自对-甲苯磺酸-水合物、甲磺酸、硫酸等，最好是对-甲苯磺酸-水合物。催化剂的必需用量通常为0.005-0.5当量，最好为0.008-0.035当量。可用于缩合的溶剂包括甲苯、二甲苯、苯或卤代芳族溶剂如氯苯或二氯苯，最好是甲苯。溶剂与腈原材料的体积重量比(V/W)通常为1∶3-1∶10，最好是1∶4-1∶6。当式Ⅳ中n＝2，p＝0的化合物与式Ⅲ化合物反应时生成式(Ⅴa)化合物这样的缩合产物，该化合物是制备Tacrine(9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶氢氯化物水合物)时的有用的中间产品。 然后使中间化合物(Ⅴ)(式中p＝1)与催化剂，在碱性无机盐存在下，在酰胺溶剂中进行反应，以生成化合物Ⅰ。这个环化反应通常用例如Fecl2.4H2O、Fecl2、Fecl3等作催化剂，较好的催化剂是Fecl4.4H2O。在该环化步骤中使用铁催化剂而不用以前已知的铜或锌催化剂是有明显的好处的。重金属如铜和锌的毒性大，且与微生物废水处理系统不相容。如果将铜或锌排放，将会造成严重的环境污染。相反，铁基本上是无毒的甚至用于废水处理。催化剂的用量为5.0-13毫当量。通常使用的碱性无机盐包括碳酸钾、碳酸钠及碳酸氢钾、碳酸氢钠。较好的是碳酸钾和碳酸氢钾。盐的用量通常为5.0-30毫当量。可用于环化反应中的溶剂是酰胺溶剂，如二甲基甲酰胺(DEF)或1-甲基-2-吡咯烷酮，较好的是DMF。溶剂与化合物V的体积重量比(V/W)通常为3∶1-5∶1。该环化反应通常在130-180℃下进行1-24小时。较好的条件为140-160℃下进行1-8小时。如使用Ⅴa化合物，在上述一般条件下，可制香式Ⅱb化合物(Tacrine) 目标物吖啶可通过两种不同的方法使游离碱或式Ⅰa化合物的盐还原来制得。对于大规模生产来说，人们发现游离碱的催化加氢是最实用的方法。在氢气压力作用下装有催化剂、碱金属碱和溶剂的氢化容器中，使游离碱形式的式(Ⅰ)化合物还原。 通常使用贵金属如铂作催化剂，铂可以是具有惰性表面载体的金属铂。例如以碳为载体的铂或者是铂的氧化物或铂盐。催化剂的铂含量通常约为1-10%，最好为2-5%。催化剂所含的中贵金属与原料酮的重量比通常为0.05-0.25%，最好是0.1-0.15%。可用于还原反应的碱金属碱通常是氢氧化钠或氢氧化锂-水合物或者是钠或锂的低级醇盐。本专利技术的优选的实施方案使用氢氧化锂-水合物，其与酮原料之摩尔比为0.1-0.5当量，最好是0.2当量。通常使用含有2-8个碳原子的低级链烷醇溶剂，较好的溶剂是乙醇、1-丙醇、2-丙醇和1-丁醇，最好的是1-丁醇。低级链烷醇溶剂的含水混合物也可使用。例如，为了提高碱金属碱的溶解度可在溶剂中加入少量的水。水的加入量通常为2-10%(W/W)，最好是5-7%(W/W)。溶剂与酮的体积重量比通常为3∶1-10∶1，最好为4∶1-8∶1。所使用的氢气压力为50-1000psi通常在70-225psi之间。还原反应通常在40-100℃下进行4-20小时，较好的是在60-80℃下进行6-10小时。催化剂与碱的比值通常是1∶0.5-1∶3，较好的是1∶1-1∶2。在本方法中，碱金属碱的存在是极为关键的。我们发现在无碱的情况下还原比率远小于有碱存在时的还原比率，例如，我们发现当碱选用氢氧化锂-水合物时该比率可提高9倍(见实旆例5)。式Ⅰ化合物在120-150℃下进行还原反应1-4小时，可进一步还原成其饱和的式Ⅵ化合物。 另外，目标物醇可利用硼氢化钠的安全、实用的还原方法制备。与已有报道的吖啶还原方法相比，使用硼氢化钠的方法具有许多优点第一，硼氢化钠的稳定水溶液远比使用其它极易自燃的金属氢化物(如氢化锂铝)安全;第二，使用含水溶剂较使用醚溶剂(如醚、四氢呋喃或二烷)或酰胺溶剂(如二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮)更为安全和经济;第三，使用5-25%(V/V)醇作为共溶剂可有效地抑制泡沫的产生，而当用水或含水的酸作溶剂时总会遇到这个严重问题。在这个方法中，式Ⅰ化合物的酸加成盐与硼氢化钠，在混合溶剂中，在20-60℃下反应1-5小时，最好在20-30℃下反应2-4小时。通常，该还原反应使用0.8-0.13(最好是0.9-1.0)当量的硼氢化钠。溶剂混合物含有低级链烷醇和水。低级链烷醇通常是C2-C8链烷醇，最好是2-丙醇。溶剂体系为5-23%链烷醇/水，最好使用4-8%的溶液。在该还原反应中，保持反应混合物的适当调节好的PH是很重要的。这可通过在反应过程中间歇地加入酸来实现。下列实施例对本专利技术作了更为详细的说明，在这些实施例中，除非另有说明，所述的份数、比例、比值、百分数都以重量表示。实施例1N-(3-氧代环己烯-1-基)-2-氨基苄腈的合成将由氨基苄腈(50.0g)、1，3-环己二酮(52.14g)和溶在甲苯(250ml)中的对-甲苯磺酸-水合物(2.57g)组成的混合物回流几小时，同时通过共沸蒸馏除去水。将反应混合物冷却到室温，然后加水(100ml)。搅拌1-2小时后，将粗产品过滤，并用甲苯和水漂洗。加水(350ml)，使粗产品与水在室温下成桨达1-2小时以进行洗涤。洗涤后再经过滤、用水漂洗和干燥，获得N-(3-氧代环己本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种使含羰基的式（Ｉ）吖啶衍生物还原的方法，该方法包括贵金属催化剂与所述的含羰基的吖啶，在碱金属碱存在下，在氢气压力下，在高温下，在适当的溶剂中进行反应，＊＊＊式中ｎ是１，２或３；Ｘ是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基或 ＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］（其中Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］各自为氢或低级烷基）；Ｒ是氢或低级烷基；Ｒ↓［１］是氢、低级烷基、二低级烷基氨基低级烷基、芳基低级烷基、二芳基低级烷基、呋喃基低级烷基、噻吩基低级烷基、氧桥连芳基低级烷基、氧桥连二芳基低级烷基、氧桥连呋喃基低级烷基或氧桥连噻吩基低级烷基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯宾金雷，乔治埃韦乐雷，乔治塞卡沃，冬南姆波柯，凯思恩戈林，
申请(专利权)人：赫彻斯特马里恩鲁斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]