抑制精神活动的方法技术

一种对需要治疗的对象治疗精神分裂症或精神分裂症样疾病的方法，所述方法包括给所述对象施用有效量的下列式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐 ＊＊＊ 其中 Ｘ为氧或硫； Ｒ为氢、氨基、卤素、－ＣＨＯ、－ＮＯ↓［２］、－Ｒ↑［４］、－Ｙ、－ＮＨＣＯ－Ｒ↑［４］、－ＯＲ↑［４］、－ＳＲ↑［４］、－ＳＯＲ↑［４］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［４］、－Ｃ↓［３－１０］－环烷基、－Ｃ↓［４－１０］－环烯基、Ｃ↓［４－１０］－（环烷基烷基）、－Ｚ↑［１］－Ｃ↓［３－１０］－环烷基、－Ｚ↑［１］－Ｃ↓［４－１０］－环烯基、－Ｚ↑［１］－Ｃ↓［４－１０］－（环烷基烷基）、－Ｚ↑［１］－Ｃ↓［４－１０］－（环烯基烷基）、－Ｚ↑［１］－Ｃ↓［４－１０］－（亚甲基环烷基烷基）、－ＮＨ－Ｒ↑［４］、－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、－ＮＨ－ＯＲ↑［４］、－ＣＨ＝ＮＯＲ↑［４］、苯基、苄氧羰基、苯氧基、苯甲酰基、四氢化萘基、萘基、茚基，其中每一个芳基均可被卤素、－ＮＯ↓［２］、－ＣＮ、Ｃ↓［１－４］－烷基、Ｃ↓［１－４］－烷氧基、－ＯＣＦ↓［３］、－ＣＯＮＨ↓［２］、－ＣＳＮＨ↓［２］、苯氧基或苯基任意取代；或者Ｒ为－Ｚ↑［１］－Ｒ↑［６］－Ｚ↑［２］－Ｒ↑［５］、－Ｚ↑［１］－Ｒ↑［６］－Ｚ↑［２］－Ｒ↑［７］－Ｚ↑［３］－Ｒ↑［５］、－Ｚ↑［１］－ＣＯ－Ｒ↑［５］、－Ｚ↑［１］－Ｒ↑［６］－ＣＯ－Ｒ↑［５］、－Ｚ↑［１］－Ｒ↑［６］－ＣＯ↓［２］－Ｒ↑［５］、－Ｚ↑［１］－Ｒ↑［６］－Ｏ↓［２］Ｃ－Ｒ↑［５］、－Ｚ↑［１］－Ｒ↑［６］－ＣＯＮＨ－Ｒ↑［５］、－Ｚ↑［１］－Ｒ↑［６］－ＮＨＣＯＲ↑［５］、－Ｚ↑［１］－Ｒ↑［６］－Ｙ、－Ｚ↑［１］－Ｒ↑［６］－Ｚ↑［２］－Ｙ，其中Ｚ↑［１］和Ｚ↑［２］独立地为氧或硫，并且Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立地为直链或支链Ｃ↓［１－１５］－烷基、直链或支链Ｃ↓［２－１５］－链烯基、直链或支链Ｃ↓［２－１５］－炔基，其中每一个基团均可被一个或多个下列取代基任意取代，所述取代基为卤素、Ｃ↓［１－６］－烷氧基、－ＣＦ↓［３］、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＯＨ、－ＮＨ↓［２］、Ｃ↓［１－６］－烷基酯、－ＳＨ、－ＮＨ－Ｒ↑［４］、－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、苯基或苯氧基，其中每一个芳基均可被卤素、－ＮＯ↓［２］、－ＣＮ、Ｃ↓［１－４］－烷基、Ｃ↓［１－４］－烷氧基、－ＯＣＦ↓［３］、－ＣＯＮＨ↓［２］、－ＣＳＮＨ↓［２］、苯基或苯氧基任意取代，并且Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］独立地为直链或支链Ｃ↓［１－１０］－亚烷基、直链或支链Ｃ↓［２－１０］－亚…。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术的背景本专利技术提供了一种新的治疗患有或易患精神分裂症和精神分裂症样疾病的哺乳动物的方法，所述精神分裂症和精神分裂症样疾病例如有紧张型精神分裂症、错乱型精神分裂症、类偏狂型精神分裂症、混合型精神分裂症、残余型精神分裂症、精神分裂症样紊乱、短暂反应性精神病、情感型精神分裂症、诱导型精神病、人格紊乱型精神分裂症和妄想(类妄想)病。目前，有许多可用于治疗中枢神经系统疾病的药物。在这类药物中，最公知的一类药物是治疗严重精神病的精神抑制药，所述严重精神病例如有精神分裂症和精神分裂症样疾病。目前可用于治疗此类疾病的药物常常不能令人满意。这些药物可能有一系列所不希望的副反应，包括迟发型运动障碍、运动方面疾病以及其他所不希望的锥体束外作用(extra pyramidal effect)。目前，需要一种以更安全和更有效的方式控制或减少这些症状的更好的产品。另外，许多患者对目前的药物治疗没有反应或者只有部分反应，对这些治疗有部分反应或没有反应的患者估计在40％至80％之间。自从开始使用精神抑制药以来，已发现，患者容易患上药物诱导的锥体束外综合症，它包括由药物引起的帕金森氏症、急性张力障碍反应、静坐不能、迟发型运动障碍及迟发型张力障碍。Simpon Angus Scale、Barnes AkathisiaRating Scale和Abnormal Involuntary MovementScale(AIMS)是公知的评估锥体束外综合症的指标。当所用剂量足以对疾病的症状产生有益效果时，可用于治疗精神分裂症的绝大部分药物均易于产生这些锥体束外副反应。对许多患者的反作用和/或效力不足的严重性，经常导致不能顺利进行治疗或者终止治疗。许多药物与镇静作用有关，并对所述疾病的感情症状也会产生所不希望的影响，会引起抑郁。在某些情况下，长期使用此类药物会导致不可逆的疾病产生，例如上述迟发型运动障碍和迟发型张力障碍。已有报导，一种广泛使用的这类药物，氟哌啶醇，引起锥体束外综合症的发生率很高并且也会引起迟发型运动障碍。最近，使用作为大量三环类精神抑制药之一的氯氮平，据称不存在锥体束外作用。但是，发现此化合物对某些患者会引起粒细胞缺乏症，这种使白细胞数量减少的疾病可以对生命构成威胁，而且此化合物目前只在严格的医疗观察和监督下使用。英国专利1,533,235中公开了另一类精神抑制剂化合物，这些化合物为thienobenzodiazapine。这类化合物中的一种化合物，氟甲氮平(7-氟-2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-4H-噻吩并-苯并二氮杂，已发展到给患有精神分裂症的精神病患者临床使用的程度。由于在所治疗的患者身上以较高的发生率存在不可接受的酶水平升高的现象，因此在美国食品和药品管理局审议之后临床试验结束之前，总共只有17名患者接受了氟甲氮平的治疗。对患者血样中的酶，肌酸酐磷酸激酶(CPK)以及肝酶、血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶(SGOT)和血清谷氨酸丙酮酸转氨酶(SGPT)进行分析表明超过了正常水平，表明可能存在毒性。在引起肝酶水平升高方面，氟甲氮平与氯丙嗪相似，而后者作为长期使用的精神抑制药来讲，其安全性已引起怀疑。本专利技术概述本专利技术方法包括给患有或易患精神分裂症或精神分裂症样疾病的患者施用有效量的下列式I化合物或其药物上可接受的盐 其中X为氧或硫；R为氢、氨基、卤素、-CHO、-NO2、-R4、-Y、-NHCO-R4、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-C3-10-环烷基、-C4-10-环烯基、C4-10-(环烷基烷基)、-Z1-C3-10-环烷基、-Z1-C4-10-环烯基、-Z1-C4-10-(环烷基烷基)、-Z1-C4-10-(环烯基烷基)、-Z1-C4-10-(亚甲基环烷基烷基)、-NH-R4、-NR4R5、-NH-OR4、-CH＝NOR4、苯基、苄氧羰基、苯氧基、苯甲酰基、四氢化萘基、萘基、茚基，其中每一个芳基均可被卤素、-NO2、-CN、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、-OCF3、-CONH2、-CSNH2、苯氧基或苯基任意取代；或者R为-Z1-R6-Z2-R5、-Z1-R6-Z2-R7-Z3-R5、-Z1-CO-R5、-Z1-R6-CO-R5、-Z1-R6-CO2-R5、-Z1-R6-O2C-R5、-Z1-R6-CONH-R5、-Z1-R6-NHCOR5、-Z1-R6-Y-Z1-R6-Z2-Y，其中Z1和Z2独立地为氧或硫，并且R4和R5独立地为直链或支链C1-15-烷基、直链或支链C2-15-链烯基、直链或支链C2-15-炔基，其中每一个基团均可被一个或多个下列取代基任意取代，所述取代基为卤素、C1-6-烷氧基、-CF3、-CN、-COOH、-OH、-NH2、C1-6-烷基酯、-SH、-NH-R4、-NR4R5、苯基或苯氧基，其中每一个芳基均可被卤素、-NO2、-CN、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、-OCF3、-CONH2、-CSNH2、苯基或苯氧基任意取代，并且其中R6和R7独立地为直链或支链C1-10-亚烷基、直链或支链C2-10-亚链烯基、直链或支链C2-10-亚炔基，其中每一个基团均可被一个或多个下列取代基任意取代，所述取代基为卤素、-CF3、-CN、-COOH、-OH、-NH2、C1-6-烷基酯、-SH、-NH-R4、-NR4R5、苯基或苯氧基，并且Y为含有1-4个N、O或S原子或它们之间的相互组合的5或6元杂环基，所述杂环基在碳原子或氮原子(一个或多个)上可被直链或支链C1-6-烷基、苯基或苄基任意取代，或者所述杂环基中的碳原子与氧原子形成羰基，或者所述杂环基任意地与苯基稠合；和G为选自下列之一的氮杂双环 其中所述噻二唑或噁二唑环可以与所述氮杂双环上的任何碳原子相连；R1和R2可以在任何位置上，包括所述噻二唑或噁二唑环的键连部位，并且独立地为氢、直链或支链C1-5-烷基、直链或支链C2-5-链烯基、直链或支链C2-5-炔基、直链或支链C1-10-烷氧基、被-OH取代的直链或支链C1-5-烷基、-OH、卤素、-NH2或羧基；R3为H、直链或支链C1-5-烷基、直链或支链C2-5-链烯基、直链或支链C2-5-炔基；n为0、1或2；m为0、1或2；p为0、1或2；q为1或2；并且为单键或双键。本文所用术语“患者”包括可在对精神分裂症样疾病的治疗过程中获益的任何哺乳动物。所述术语特别是指患病的人，但并无意限定在这一范围。用于本专利技术权利要求方法中的噻二唑和噁二唑化合物均已被公开并且在PCT/DK91/00236中要求专利保护。已知所述噻二唑和噁二唑衍生物是胆碱能蕈毒碱试剂，用于治疗阿尔茨海默症和老年性痴呆。所述化合物被确认为可用于治疗早老性痴呆、青光眼和疼痛疾病。其他文献指出，噻二唑化合物可用于治疗临床上表现为由于胆碱能缺乏引起的疾病(欧洲专利申请307142)。这类疾病包括亨廷顿舞蹈病、迟发型运动障碍、运动机能亢进、躁狂和图雷特综合症。另外，用于本专利技术方法中的噻二唑和噁二唑衍生物在条件反射回避模型试验中表现出显著的活性，所述条件反射回避模型试验是一种确定的对治疗精神分裂症和精神分裂症样疾病化合物是否具有实用性的预测手段。精神分裂症样疾病被认为与多巴胺过量有关。因此，本专利本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：F·P·科马斯特，H·E·香农，P·索尔伯格，P·H·奥勒森，J·S·沃德，C·H·米奇，
申请(专利权)人：诺沃诺迪斯克有限公司，
类型：发明
国别省市：