新颖奎宁环衍生物及其医药组合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 如下通式（Ⅰ）所示的奎宁环衍生物、其盐、其Ｎ－氧化物或其季铵盐及含有该化合物的医药组合物（式中符号具有如下意义：Ａ环：芳基、环烷基、环脂烯基、含有１－４个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的杂芳基、或５－７元饱和杂环基，这些环可被任意基团取代；Ｘ：单键或亚甲基；Ｒ：卤原子、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、低级酰基、巯基、低级烷硫基、磺酰基、低级烷基磺酰基、亚磺酰基、低级烷基亚磺酰在、磺酰氨基、低级链烷磺酰氨基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、一或二低级烷基氨基甲酰基、硝基、氰基、氨基、一或二低级烷基氨基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、或可被卤原子、羟基、低级烷氧基、氨基或一或二低级烷基氨基取代的低级烷基；１∶０或１；ｍ∶０或１－３的整数；ｎ∶１或２的整数）。它具有毒蕈碱Ｍ↓［３］受体拮抗作用，可用作泌尿系统疾病、呼吸系统疾病或消化系统疾病的预防和治疗剂。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
新颖奎宁环衍生物及其医药组合物
本专利技术涉及医药，特别是具有毒蕈碱受体拮抗作用的奎宁环衍生物、其盐、其N-氧化物及其季铵盐，以及含有该化合物的医药组合物。
技术介绍
迄今对毒蕈碱受体进行了广泛研究，认识到具有毒蕈碱受体拮抗作用的化合物引起支气管扩张、胃肠运动抑制、酸分泌抑制、口渴、散瞳、膀胱收缩抑制、出汗减少及频脉等。已知该毒蕈碱受体至少存在3种亚型。M1受体主要存在于脑等处，M2受体存在于心脏等处，M3受体存在于平滑肌和腺体组织。具有上述毒蕈碱受体拮抗作用的化合物迄今已知有很多，例如代表性的化合物有阿托品(Merck Index 11版，138页)。然而阿托品非选择性地拮抗M1、M2、M3受体，因此不易针对特定疾病进行治疗。近年来进行了毒蕈碱受体亚型的研究，探讨了对M1、M2、M3受体具选择性拮抗作用的化合物(英国专利申请公开公报第2,249,093号、特开平1-131145号及特开平3-133980号公报)。其中可望创制出对毒蕈碱M3受体具选择性而没有起因于M2受体的心脏副作用的化合物。特开平62-252764号公报中记载了具有如下通式的化合物。(式中，L为NH或O；X和Y独立地为氢原子或选自C1-6烷基或一起形成键；R1和R2独立地为氢原子、C1-6烷基、…(中略)…；R3和R4独立地选自氢原子、卤原子、CF3、C1-6烷基、…(中略)…苯基、被选自苯基C1-6烷基的一个或两个基团任意N-取代或被C6-8多亚甲基任意N-二取代的氨基、…(中略)…；-->p为1或2；q为1-3)然而，上述专利中记载的化合物是作为5-HT拮抗剂而公开的，关于毒蕈碱受体拮抗作用则完全没有揭示，与本专利技术化合物在药理效果方面是明显不同的。专利技术的揭示本专利技术者关于具有上述毒蕈碱M3受体拮抗作用的化合物进行潜心研究的结果，创制了具有与以往化合物基本骨架不同的新型奎宁环衍生物，发现它们具有优异的选择性毒蕈碱M3受体拮抗作用，完成了本专利技术。即本专利技术涉及如下通式(I)所示的奎宁环衍生物、其盐、其N-氧化物或其季铵盐，以及含有该化合物或其盐与制药学上允许的载体的医药组合物、特别涉及毒蕈碱M3受体拮抗剂。(式中符号具有如下意义：A环：芳基、环烷基、环脂烯基、含有1-4个选自氧原子、氮原子或硫原子的杂原子的杂芳基、或5-7元饱和杂环基，这些环可被任意基团取代；X：单键或亚甲基；R：卤原子、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、低级酰基、巯基、低级烷硫基、磺酰基、低级烷基磺酰基、亚磺酰基、低级烷基亚磺酰基、磺酰氨基、低级链烷磺酰氨基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、一或二低级烷基氨基甲酰基、硝基、氰基、氨基、一或二低级烷基氨基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、或可被卤原子、羟基、低级烷氧基、氨基或一或二低级烷基氨基取代的低级烷基；l：0或1；m：0或1-3的整数；-->n：1或2的整数，以下同此)本专利技术化合物(I)中特别好的化合物是这样的奎宁环衍生物、其盐、其N-氧化物或其季铵盐，其中A环为芳基、环烷基、环脂烯基、含有1-4个选自氧原子、氮原子、硫原子的杂原子的杂芳基或5-7元饱和杂环基，这些环可被选自以下基团的取代基所取代：卤原子、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、低级酰基、巯基、低级烷硫基、磺酰基、低级烷基磺酰基、亚磺酰基、低级烷基亚磺酰基、磺酰氨基、低级链烷磺酰氨基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、一或二低级烷基氨基甲酰基、硝基、氰基、氨基、一或二低级烷基氨基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、或可被卤原子、羟基、低级烷氧基、氨基或一或二低级烷基氨基取代的低级烷基；这样的奎宁环衍生物、其盐、其N-氧化物或其季铵盐，其中R为卤原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基、硝基、氰基、氨基、一或二低级烷基氨基，A环为芳基、环烷基、环脂烯基、含有1-4个选自氧原子、氮原子、硫原子的杂原子的5-6元单环杂芳基或5-7元饱和杂环基，这些环可被选自卤原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基、硝基、氰基、氨基或一或二低级烷基氨基的取代基所取代；这样的奎宁环衍生物、其盐、其N-氧化物或其季铵盐，其中m为0，A环为可被卤原子、低级烷基、羟基或低级烷氧基取代的芳基、环烷基、环脂烯基、含有1-4个选自氧原子、氮原子、硫原子的杂原子的5-6元单环杂芳基；这样的奎宁环衍生物、其盐、其N-氧化物或其季铵盐，其中A环为可被卤原子或低级烷基取代的苯基、环烷基、吡啶基、呋喃基、噻吩基；这样的奎宁环衍生物、其盐、其N-氧化物或其季铵盐，其中X为单键；这样的奎宁环衍生物、其盐、其N-氧化物或其季铵盐，其中n为2。含有本专利技术化合物(I)奎宁环衍生物、其盐、其N-氧化物或其季铵盐与制药学上允许的载体的毒蕈碱M3拮抗剂，较好的为泌尿系统疾病(神经性尿频、神经性膀胱、夜尿症、不稳定膀胱、膀胱痉挛及慢性膀胱炎等)或呼吸系统疾病(慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、哮喘及鼻炎等)的预防和治疗剂。以下对本专利技术化合物(I)作详细说明。本专利技术化合物(I)与以往的毒蕈碱M3受体拮抗剂不同，具有如下结构特征：在如下所示环基本骨架的氮原子上具有奎宁环基氧羰基等结合的四氢异喹啉骨架(Ia)或异二氢吲哚骨架(Ib)。-->而且，本专利技术化合物(I)还有如下特征：分别在四氢异喹啉或异二氢吲哚的1位上，以X介于中间，具有A环，即选自芳基、环烷基、环脂烯基、含有1-4个选自个氧原子、氮原子或硫原子的杂原子的杂芳基、或5-7元饱和杂环基的环状基。关于本说明书通式的定义除非有特别明确的限定，术语“低级”表示碳原子数为1-6个的直链或支链碳链。因此，“低级烷基”表示碳原子数为1-6个的直链或支链烷基，具体地可列举如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。这些基团中，以甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等碳原子数为1-4个的烷基为佳，以甲基为更佳。“芳基”表示芳香族烃基，以6-14个碳原子的芳基为佳，具体地为苯基、萘基、茚基、蒽基、菲基，以苯基为佳。“环烷基”可为碳原子数3-8个的环烷基，具体地可列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。其中以环丙基、环丁基、环戊基、环己基为佳，以环己基为更佳。“环脂烯基”可为碳原子数3-8个的基团，具体地可列举1-环丙烯基、2-环丙烯基、1-环丁烯基、2-环丁烯基、1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基、1-环庚烯基、2-环庚烯基、3-环庚烯基、4-环庚烯基、1-环辛烯基、2-环辛烯基、3-环辛烯基、4-环辛烯基、2，4-环戊二烯基、2，5-环己二烯基、2，4-环庚二烯基、2，6-环庚二烯基。“含有1-4个选自氧原子、氮原子或硫原子的杂原子的杂芳基”表示可与苯环稠合的五元或六元杂芳基，具体地可为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噻唑基、异噁唑本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下通式（Ⅰ）所示的奎宁环衍生物、其盐、其Ｎ－氧化物或其季铵盐， ＊＊＊ （Ⅰ） 式中符号具有如下意义： Ａ环：芳基、环烷基、环脂烯基、含有１－４个选自氧原子、氮原子或硫原子的杂原子的杂芳基、或５－７元饱和杂环基，这些环可被任意基团取代； Ｘ：单键或亚甲基； Ｒ：卤原子、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、低级酰基、巯基、低级烷硫基、磺酰基、低级烷基磺酰基、亚磺酰基、低级烷基亚磺酰基、磺酰氨基、低级链烷磺酰氨基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、一或二低级烷基氨基甲酰基、硝基、氰基、氨基、一或二低级烷基氨基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、或可被卤原子、羟基、低级烷氧基、氨基或一或二低级烷基氨基取代的低级烷基； ｌ：０或１； ｍ：０或１－３的整数； ｎ：１或２的整数。

【技术特征摘要】
JP 1994-12-28 327045/941.如下通式(I)所示的奎宁环衍生物、其盐、其N-氧化物或其季铵盐，式中符号具有如下意义：A环：芳基、环烷基、环脂烯基、含有1-4个选自氧原子、氮原子或硫原子的杂原子的杂芳基、或5-7元饱和杂环基，这些环可被任意基团取代；X：单键或亚甲基；R：卤原子、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、低级酰基、巯基、低级烷硫基、磺酰基、低级烷基磺酰基、亚磺酰基、低级烷基亚磺酰基、磺酰氨基、低级链烷磺酰氨基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、一或二低级烷基氨基甲酰基、硝基、氰基、氨基、一或二低级烷基氨基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、或可被卤原子、羟基、低级烷氧基、氨基或一或二低级烷基氨基取代的低级烷基；l：0或1；m：0或1-3的整数；n：1或2的整数。2.如权利要求1所述的奎宁环衍生物、其盐、其N-氧化物或其季铵盐，其中A环为芳基、环烷基、环脂烯基、含有1-4个选自氧原子、氮原子、硫原子的杂原子的杂芳基或5-7元饱和杂环基，这些环可被选自以下基团的取代基所取代：卤原子、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、低级酰基、巯基、低级烷硫基、磺酰基、低级烷基磺酰基、亚磺酰基、低级烷基亚磺酰基、磺酰氨基、低级链烷磺酰氨基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、一或二低级烷基氨基甲酰基、硝基、氰基、氨基、一或二低级烷基氨基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、或可被卤原子、羟基、低级烷氧基、氨基或一或二低级烷基氨基取代的低级烷基。3.如权利要求2所述的奎宁环衍生物、其盐、其N-氧化物或其季铵盐，其中R为卤原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基、硝基、氰基、氨基、一或二低级烷基氨基，A环为芳基、环烷基、环脂烯基、含有1-4个选自氧原子、氮原子、硫原子的杂原子的5-6元单环杂芳基或5-7元饱和杂环基，这些环可被选自卤原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基、硝基、氰基、氨基或一或二低级烷基氨基的取代基所取代。4.如权利要求3所述的奎宁环衍生物、其盐、其N-氧化物或其季铵盐，其中m为0，A环为可被卤原子、低级烷基、羟基或低级烷氧基取代的芳基、环烷基、环脂烯基、含有1-4个选自氧原子、氮原子、硫原子的杂原子的5-6元单环杂芳基。5.如权利要求4所述的奎宁环衍生物、其盐、其N-氧化物或其季铵盐，其中A环为可被卤原子或低级烷基取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：竹内诚，内藤良，早川昌彦，冈本芳典，米德康博，池田贤，矶村八州男，
申请(专利权)人：山之内制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]