制备抗胆碱药的连续方法技术

本发明专利技术涉及在一种或多种极性质子溶剂存在下，以连续流动模式制备抗胆碱药/药物(如芜地溴铵、噻托溴铵、格隆溴铵、阿地溴铵、异丙托溴铵(V))的新方法。所述抗胆碱药物以适合吸入的形式用于治疗呼吸系统疾病，如哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。塞性肺疾病(COPD)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备抗胆碱药的连续方法
专利

[0001]本专利技术一般性涉及以连续流动模式制备抗胆碱药/药物，如芜地溴铵(I)(化学名称：4
‑
[羟基(二苯基)甲基]‑1‑
[2
‑
(苯基甲基)氧基]乙基]‑1‑
氮阳离子(azonia)双环[2.2.2]辛烷溴化物)、噻托溴铵(II)(化学名称：1α，2β，4β，7β)
‑7‑
[(羟基
‑
二
‑2‑
噻吩基乙酰基)氧基]‑
9，9
‑
二甲基
‑3‑
氧杂
‑9‑
氮阳离子
‑
三环[3.3.1.0
2，4
]壬烷溴化物)、格隆溴铵(III)(化学名称：3
‑
(2
‑
环戊基
‑2‑
羟基
‑2‑
苯基乙酰氧基)
‑
1，1
‑
二甲基吡咯烷鎓溴化物)、阿地溴铵(IV)(化学名称：3(R)
‑
(2
‑
羟基
‑
2，2
‑
二噻吩
‑2‑
基乙酰氧基)
‑1‑
(3
‑
苯氧基丙基)
‑1‑
氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物)、异丙托溴铵(V)(化学名称：[8
‑
甲基
‑8‑
(1
‑
甲基乙基)
‑8‑
氮阳离子双环[3.2.1]辛
‑3‑
基]‑3‑
羟基
‑2‑
苯基
‑
丙酸酯)的新方法，以及如此制备的药剂及其在医药中的用途。上文所列抗胆碱药物用于治疗呼吸系统疾病，如哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
[0002][0003]专利技术背景
[0004]上文描绘分子结构(I
‑
V)的化合物是已知的具有不同应用的抗胆碱药物，主要用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘。
[0005]芜地溴铵是用于制备药物组合物的高效活性药物成分，所述药物组合物以干粉剂的形式以每日一次微克剂量经口吸入。正在开发使用芜地溴铵的新组合物、组合、给药形式(例如定量吸入器)和剂量。
[0006]WO 2005/104745涉及制备芜地溴铵的方法，其中在氯化溶剂中进行反应持续16小时至24小时：
[0007][0008]芜地溴铵的非溶剂化多晶型物形式作为活性药物成分已被公开(WO 2014/027045、US 9273001 B2)，其表明该化合物可以产生多种具有不同物理性质的结晶固态形式。具有恒定水平的结晶度和化学纯度的单一、纯晶体形式的纯芜地溴铵的制备已成为行业的挑战，因为该化合物极易形成溶剂化物。已鉴定出芜地溴铵溶剂化物，即甲醇溶剂化物(CZ27764(赛诺菲))、乙醇、2
‑
丙醇、2
‑
甲基丙
‑1‑
醇、氯苯和对二甲苯溶剂化物(WO 2014/027045、US 9657011 B2)。在芜地溴铵的批次制备中，使用1
‑
丙醇作为溶剂，以使溶剂化物的形成最少化(WO 2014/027045、US 9657011 B2)，避免化合物在乙酸乙酯、甲醇和水中重悬，正如先前所要求的(实施例84，方法B，WO2005/104745)。在芜地溴铵批次制备过程中，形成了稠浆液，将其冷却并老化数小时，然后过滤并用正丙醇洗涤，得到产品(WO 2014/027045、US 9657011 B2)。
[0009]EP3248970涉及芜地溴铵的固体形式，特别是其非溶剂化形式1、晶体形式A和B以及无定形形式。通过芜地溴铵在体积比为1∶1至2∶1的甲醇∶水的混合物的溶液中的结晶，制备形式A。在高于180℃的温度下由形式A获得形式B。
[0010]WO 2018/087561涉及制备高纯度芜地溴铵的方法，其中反应持续18h至24h的时间，溶剂选自环醚(如四氢呋喃)、芳族溶剂(如甲苯)、酮类(如丙酮)和质子溶剂(如水)或其组合物，形成恒定水平的结晶度和化学纯度的单一、纯晶体形式的产物。
[0011]噻托溴铵是高效活性药物成分，将其通过吸入以低(微克)治疗剂量给药。噻托溴铵的多晶型形式已在多种出版物(包括US6777423、EP14101445、EP16825442、EP1879888、EP2085396、EP1869035和WO2011/01588)中进行了报告，表明该化合物可以产生多种具有不同物理性质的固体形式。
[0012]EP2814827描述了通过在含有甲醇和丙酮的混合物中结晶而获得单一纯无水晶体形式的噻托溴铵的方法。
[0013]RU2453547提供噻托溴铵的晶体半正丙醇溶剂化物，其命名为形式12，其通过由噻托溴铵在正丙醇中的溶液的结晶来制备。
[0014]针对严格法规的背景，制药公司正专注于开发新的方法，以提供更高效的技术来满足高度竞争的制药和健康护理行业的需求。近年来，流动化学技术和系统在制药行业中
取得了巨大的增长。制药领域关注改善现有的化学反应，并借助流动化学获得新的化学品。
[0015]随着制药领域竞争的不断加剧，各公司正集中精力于快速开发、无缝发现和优化潜在的药物化合物，由此缩短上市时间是导致快速采用流动化学的一些关键驱动因素。
[0016]US8865903涉及在极性非质子溶剂中以高收率和高纯度制备季铵盐(如噻托溴铵(II)、格隆溴铵(III)或异丙托溴铵(V))的连续流动方法，所述极性非质子溶剂选自酰胺、腈和亚砜，如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N
‑
甲基吡咯烷酮和二甲亚砜。该专利技术描述了对于最终产物而言，二氯甲烷是不良溶剂，最终产物可能在连续流动反应器中沉淀并阻塞通道。US8865903教导，用甲醇替代二氯甲烷可以升高温度，但转化率相当低。
[0017]为了满足市场需求，本申请专利技术人已经认识到需要更有效的方法来制备抗胆碱药。特别是与已知的抗胆碱药制备方法相比，提供益处的方法。本申请专利技术人已经设计了这样的方法。本专利技术的优点包括但不限于非常有效的方法，其具有缩短的反应时间、改善的可操作性、温度控制、最终产物的收率和降低的成本，这对优化任何合成方法都是关键的。值得注意的是，即使反应设计的小改进也会导致大规模生产的显著节约。
[0018]因此，本专利技术公开用于在一种或多种极性质子溶剂(优选1
‑
丙醇、水或1
‑
丙醇与水的混合物)中制备抗胆碱药(如芜地溴铵、噻托溴铵、格隆溴铵、阿地溴铵或异丙托溴铵)的连续流动方法，以良好收率和优异化学纯度形成单一纯晶体形式。
[0019]专利技术概述
[0020]根据本专利技术，提供制备抗胆碱药的方法，其中使用一种或多种极性质子溶剂以连续流动模式实施所述方法。
[0021]根据本专利技术，提供在一种或多种极性质子本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.制备抗胆碱药的方法，其中使用一种或多种极性质子溶剂以连续流动模式实施所述方法。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗胆碱药选自芜地溴铵、噻托溴铵、格隆溴铵、阿地溴铵和异丙托溴铵。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述抗胆碱药为芜地溴铵。4.根据权利要求3所述的方法，其包括在一种或多种极性质子溶剂存在下，使1
‑
氮杂双环[2.2.2]辛
‑4‑
基(二苯基)甲醇(VI)与((2
‑
溴乙氧基)甲基)苯(VII)反应。5.根据权利要求4所述的方法，其中将1
‑
氮杂双环[2.2.2]辛
‑4‑
基(二苯基)甲醇(VI)与((2
‑
溴乙氧基)甲基)苯(VII)以溶液形式连续进料至一个或多个连续流动反应器中。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述溶剂为1
‑
丙醇、水或1
‑
丙醇与水的混合物。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述混合物中1
‑
丙醇和水的比例范围是30∶1至1∶1.2，优选25∶1。8.根据权利要求5至7中任一项所述的方法，其中将包含1
‑
氮杂双环[2.2.2]辛
‑4‑
基(二苯基)甲醇(VI)和((2
‑
溴乙氧基)甲基)苯(VII)在一种或多种极性质子溶剂中的溶液分开进料至所述连续流动反应器中，或在进料至所述连续流动反应器前将所述溶液预混合。9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中反应温度范围是约120℃至约200℃，优选140℃以上。10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述反应温度为140℃以上至...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：好利安科技有限公司，
类型：发明
国别省市：