【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本专利技术涉及控制伊维菌素粒径和有关物质含量的新方法。一方面，所述方法包括在湿或液体介质中微粉化伊维菌素，以将粒径减小至足以用于下游制剂的水平。在优选方面，所述方法还包括纯化用于微粉化产物的溶剂混合物中的伊维菌素。伊维菌素的纯化是通过在微粉化过程中清除有关物质来实现的。所述方法的另一个重要特征是，其包括使用足够的抗氧化剂作为自由基清除剂，防止伊维菌素在微粉化过程中因空气氧化而分解。所述抗氧化剂还防止伊维菌素在储存期间的空气氧化。
技术介绍
0、专利技术背景
1、伊维菌素(ivermectin)，如分子结构(i)的化合物，是一种抗蠕虫活性药物物质，用于治疗头虱、疥疮、盘尾丝虫病、类圆线虫病和淋巴性丝虫病以及其他由寄生虫引起的疾病。
2、
3、其由80％或以上的b1a组分和20％或以下的b1b组分构成。化合物i首次公开于us4,199,569中，其中描述了其制备方法，包括在催化剂存在下氢化阿维菌素(abamectin)，即化合物ii，其由80％或以上的阿维菌素b1a和20％或以下的阿维菌素b1b构成，所述催化剂是三(三苯基膦)氯化铑(i)，wilkinson催化剂。
4、
5、所述方法描述了在氢化后两次连续的重结晶以分离伊维菌素。第一次重结晶在乙醇、甲酰胺和水(4:10:2)的混合物中进行，其中将伊维菌素在40-50℃下溶解，然后在搅拌过夜下缓慢冷却结晶。第二次重结晶在乙醇和水(4:4)的混合物中进行，在35-40℃下溶解第一次结晶得到的产物，然后在搅拌过夜下缓
6、在描述伊维菌素分析特征的出版物(analytical profiles of drugsubstances,第17卷,1988,第155至184页)中，作者描述了该产品在溶液和固态中的稳定性特征。作者介绍，伊维菌素含有许多官能团，并且在酸性和碱性溶液中不稳定。产品的降解速率随着酸度和碱度的增加而增加。在酸性溶液中，伊维菌素发生两个糖环的水解反应，产生单糖和糖苷配基副产物。在碱性溶液中，伊维菌素发生异构化，产生2-表伊维菌素和δ2-伊维菌素副产物。值得注意的是，对于伊维菌素在溶液中稳定性而言最佳ph为6.3。伊维菌素在中性条件下的主要降解方式是氧化，在8a位产生副产物，即8a-氧代伊维菌素和8a-氢过氧化物伊维菌素。伊维菌素还是光不稳定的，其光降解产生的产物是c8-c9和c10-c11烯烃的几何异构体。作者还报告说，纯伊维菌素在没有外来反应物和杂质的情况下，是一种稳定的结晶状态分子。尽管如此，固体状态的伊维菌素的空气氧化是已知的现象，其由以下事实证实：欧洲和美国药典的伊维菌素有关物质测试中都列出了杂质8a-氧代伊维菌素。
7、专利us 6,072,052要求保护一种通过用铑盐和含有肼的铑-膦络合物选择性氢化阿维菌素来制备伊维菌素的方法。该专利技术人描述了一种方法，其中通过用亲脂性溶剂萃取除去催化剂来纯化得自氢化的伊维菌素，所述亲脂性溶剂很好地溶解催化剂但明显不溶解伊维菌素。将亲脂性溶剂例如脂族烃加入到混合物中以溶解催化剂，并且根据该专利技术人，伊维菌素从混合物中沉淀出来。该专利技术人获得了伊维菌素粗品，其含有1.3％的阿维菌素、94.8％的伊维菌素和25％的四氢阿维菌素(通过hplc)。
8、us 6,265,571要求保护一种通过反相快速柱色谱法纯化伊维菌素的方法，其中色谱柱包含c18硅胶柱并且洗脱剂包括乙腈与低级烷基醇和水的混合物。该专利技术人报道，获得了含有95.15％的组分b1a和2.22％的组分b1b的伊维菌素(通过hplc)。该专利技术人要求保护一种方法，其中纯化的伊维菌素的纯度水平包括至少约98％。该专利技术人报道，伊维菌素的纯度是通过将组分b1b的面积％与组分b1a的面积％相加并减去水和挥发物的残留含量来计算的。在制药行业中实施柱色谱法存在一些缺点，涉及需要在高压下运行的大型泵、大量溶剂消耗导致大量液体废物和较长的处理时间。
9、wo 2019/180417 a1要求保护无定形伊维菌素，其是通过喷雾干燥伊维菌素溶液而获得，所述伊维菌素溶液通过将伊维菌素溶解在有机溶剂或有机溶剂混合物或有机溶剂与水的混合物中而制备。该专利技术人提到乙醇、甲基乙酮、丙酮或1-丁醇作为可用于制备伊维菌素溶液的溶剂。该专利技术人要求保护无定形伊维菌素，其粒径分布在0.1μm至20μm之间。没有公开关于根据所要求保护的方法获得的伊维菌素的纯度的数据。
10、伊维菌素已用于治疗人和其他动物中由体外寄生虫和体内寄生虫引起的各种疾病。其以口服片剂口服混悬液(复方制剂，例如wedgewood pharmacy's)、咀嚼片剂局部施用洗剂和霜剂(和)的药物形式市售。许多其他药物形式已在研发中，其中包括皮下注射制剂(sharun k,shyamkumar ts,aneesha va,dhama k,pawde am,pal a(2019),current therapeuticapplications and pharmacokinetic modulations of ivermectin,veterinary world,12(8):1204-1211)。伊维菌素是一种在水中溶解度低、渗透性高的化合物，被归类为bcs ii类药物。其低水溶性和水制剂稳定性差为所述制剂的生产带来了重大挑战。药物制剂的生产需要活性药物物质具有多种物理化学特征，以确保一致的生物利用度。现有技术报道了通过改变制剂类型来改变伊维菌素药代动力学性质(albert lo,pk.,fink,d.w.,williams,j.b.等人pharmacokinetic studies of ivermectin:effects offormulation.vet res commun 9,251–268(1985))。另外，对一些类型的制剂的要求是活性药物物质具有减小的粒径，以确保所述活性物质在药物形式中的均匀分布。
11、迄今为止，减小固体伊维菌素颗粒的粒径的方法是以干法进行，通常使用气流粉碎机。我们现在认识到，现有技术中存在关于以下的未满足的需求：能够减小伊维菌素粒径并同时提高其纯度(这为配制方法提供优势)的方法。本专利技术的方法能够通过高剪切混合器技术、使用能够清除杂质的溶剂混合物来减小湿介质中伊维菌素的粒径，产生更纯的伊维菌素。该方法的另一个相关方面是其包括抗氧化剂的使用，其防止伊维菌素在加工期间以及储存期间的空气氧化。高剪切混合器方法产生强剪切力和高温，当产品处于这种条件下时，可以促进产品的降解。因此，这种方法从未被认为适合用于伊维菌素。出乎意料的是，本专利技术人现已发现本专利技术的方法不会促进作为容易发生数种副反应的敏感化合物的伊维菌素的分解。
技术实现思路
0、专利技术概述
1、根据本专利技术，提供减小伊维菌素粒径的方法，其中所述方法包括将伊维菌素颗粒掺入湿或液体本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.减小伊维菌素粒径的方法，其中所述方法包括将伊维菌素颗粒掺入液体介质中，并使包含所述颗粒的介质在高剪切混合器中混合。
2.根据权利要求1所述的方法，其中包含所述颗粒的介质包含伊维菌素在有机溶剂或有机溶剂与水的混合物中的悬浮液。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述有机溶剂是醇、酯、酮、醚、酰胺、烃或卤代烃。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述有机溶剂是脂族醇，任选地其中所述脂族醇是C2-C8脂族醇。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述脂族醇包括C2-C4脂族醇，任选地其中所述脂族醇是乙醇或异丙醇。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中包含所述颗粒的介质还包含抗氧化剂。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述抗氧化剂是对羟基苯甲酸酯衍生物、苯酚衍生物或硫醇衍生物。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述抗氧化剂是对羟基苯甲酸烷基酯，任选地对羟基苯甲酸甲酯。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述抗氧化剂是烷基化苯酚衍生物，任选地是烷基化苯酚羟基苯甲醚，例如丁基化羟
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中包含所述颗粒的介质还包含稳定剂以使伊维菌素的去溶剂化最小化。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述稳定剂包括脂族单羧酸酰胺。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述稳定剂包括甲酰胺。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在混合后伊维菌素颗粒的Dv(90)小于60微米。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中与初始伊维菌素颗粒相比，通过HPLC(面积％)测量的所得伊维菌素颗粒的总杂质减少为10％或更多。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过HPLC(面积％)测量所得伊维菌素颗粒的总杂质为3.0％或更少，任选地2.8％或更少，或者2.7％或更少。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中包含所述颗粒的介质包含水；作为有机溶剂的乙醇或异丙醇；作为抗氧化剂的对羟基苯甲酸甲酯，及作为稳定剂的甲酰胺。
17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在所述混合步骤中，将伊维菌素悬浮液在所述高剪切混合器中以500RPM至9000RPM的每分钟转数范围再循环。
18.根据权利要求17所述的方法，其中将伊维菌素悬浮液在高剪切混合器中以1000RPM至2000RPM的每分钟转数范围再循环。
19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在所述混合步骤中，将包含伊维菌素颗粒的介质在0℃至25℃的温度下再循环。
20.根据权利要求19所述的方法，其中将伊维菌素悬浮液在0℃至5℃的温度下再循环。
21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括在混合之后用抗氧化剂洗涤回收的伊维菌素颗粒的步骤。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述抗氧化剂是对羟基苯甲酸烷基酯，任选地对羟基苯甲酸甲酯；或烷基化苯酚衍生物，任选地烷基化苯酚羟基苯甲醚，例如丁基化羟基苯甲醚。
23.根据权利要求21或22所述的方法，其中所述洗涤步骤在0℃至25℃的温度下进行，任选地在0℃至5℃的温度下进行。
24.伊维菌素颗粒，其通过根据权利要求1至23中任一项所述的方法可获得或获得。
25.高剪切混合用于减小在液体介质中的伊维菌素颗粒悬浮液中的伊维菌素粒径的用途。
26.根据权利要求25所述的用途，其中所述液体介质包含水、包含乙醇或异丙醇的有机溶剂及包含甲酰胺的稳定剂。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.减小伊维菌素粒径的方法，其中所述方法包括将伊维菌素颗粒掺入液体介质中，并使包含所述颗粒的介质在高剪切混合器中混合。
2.根据权利要求1所述的方法，其中包含所述颗粒的介质包含伊维菌素在有机溶剂或有机溶剂与水的混合物中的悬浮液。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述有机溶剂是醇、酯、酮、醚、酰胺、烃或卤代烃。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述有机溶剂是脂族醇，任选地其中所述脂族醇是c2-c8脂族醇。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述脂族醇包括c2-c4脂族醇，任选地其中所述脂族醇是乙醇或异丙醇。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中包含所述颗粒的介质还包含抗氧化剂。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述抗氧化剂是对羟基苯甲酸酯衍生物、苯酚衍生物或硫醇衍生物。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述抗氧化剂是对羟基苯甲酸烷基酯，任选地对羟基苯甲酸甲酯。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述抗氧化剂是烷基化苯酚衍生物，任选地是烷基化苯酚羟基苯甲醚，例如丁基化羟基苯甲醚；丁基化羟基甲苯或生育酚。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中包含所述颗粒的介质还包含稳定剂以使伊维菌素的去溶剂化最小化。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述稳定剂包括脂族单羧酸酰胺。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述稳定剂包括甲酰胺。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在混合后伊维菌素颗粒的dv(90)小于60微米。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中与初始伊维菌素颗粒相比，通过hplc(面积％)测量的所得伊维菌素颗粒的总杂质减少为10％或更多。
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【专利技术属性】
技术研发人员：L·索布拉尔，L·G·索萨，S·塞凯拉，
申请(专利权)人：好利安科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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