用于制备非离子造影剂的中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及制备一种或多种用于制备非离子造影剂的中间体化合物的方法，其中所述方法使用一个或多个流动操作连续进行。使用一个或多个流动操作连续进行。使用一个或多个流动操作连续进行。

【技术实现步骤摘要】
用于制备非离子造影剂的中间体的制备方法
[0001]本申请是2016年6月2日提交的专利技术名称为“用于制备非离子造影剂的中间体的制备方法”的中国专利申请201680045292.8的分案申请。


[0002]本专利技术一般涉及可用于生产非离子造影剂的中间体化合物的制备。具体而言，本专利技术描述了一种方法，其使得所述用于生产非离子造影剂的中间体化合物的合成能够在一个或多个连续流动反应器中连续进行并且不需要分离或纯化中间步骤中产生的任何化合物，所述连续流动反应器与常规搅拌釜式反应器(CSTR)相比具有更小的尺寸。

技术介绍

[0003]在制药产业中非离子造影剂以数吨的量生产。典型的非离子造影剂包括碘比醇(EP 437144,US 5043152)、碘克沙醇(EP 108638)、碘海醇(DE 2726196,US 4250113)、碘美普尔(EP 026281,US 4352788)、碘帕醇(DE 2547789,US 4001323)、碘喷托(EP 105752)、碘普罗胺(DE 2909439,US 4364921)、碘曲仑(EP 33426,US 4341756)、碘佛醇(EP 83964,US 4396598)、碘昔兰(WO 8700757,US 5035877)。它们均具有2,4,6
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三碘代苯环；在它们制备中使用的中间体可以按照本专利技术的连续方法制备。根据本专利技术，也可以通过连续方法完全生产一些非离子造影剂。这些非离子造影剂通常在临床中以高剂量使用，其中一次可以对患者给药超过100g的剂量。因此，本专利技术人已经认识到需要能够生产非常高质量的材料的非常有效的方法，所述非常高质量的材料进而使在每次治疗期间给予患者的杂质的量最小化。为了降低最终产品的成本，至关重要的是优化任何合成工艺。即使反应设计上的小改进在大规模生产中也可以带来显著节约。本专利技术公开了用于多步化学合成的连续方法，以产生用于制备非离子型造影剂的中间体化合物。
[0004]欧洲专利申请EP 2281804描述了利用CSTR对5
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氨基
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N,N'
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双(2,3
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二羟基丙基
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间苯二甲酰胺(ABA
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图1的式III化合物)或ABA
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HCl进行碘化，从而生成5
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氨基
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N,N'
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双(2,3
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二羟基丙基)
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2,4,6
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三碘代间苯二甲酰胺(图1的化合物IV)的方法。该方法包括将反应物按级联顺序从一个容器依次转移到另一个容器中，而没有指明这样做的速度或在每个CSTR中的保留时间。另外，应该理解，在纯化步骤之前需要分析过量的碘化剂以确定淬灭试剂的量，所述纯化步骤也在CSTR中进行。
[0005]本专利技术人现在已经发现可以采用连续方法合成用于制备非离子造影剂的中间体化合物，特别是使用一个或多个流动操作(flow procedure)进行所述合成。
[0006]专利技术概述
[0007]根据本专利技术，提供了一种制备一种或多种用于制备非离子造影剂的中间体化合物的方法，其中该方法使用一个或多个流动操作连续进行。
附图说明
[0008]图1:制备碘海醇的合成顺序。
[0009]图2:制备碘帕醇的合成顺序。
[0010]图3:用于酰胺化和氢化(例如用于实施例1的A部分)的实验装置示意图。
[0011]图4:用于碘化(例如用于实施例1的B部分)的实验装置示意图。
[0012]图5:用于酰化(例如用于实施例1的C部分)的实验装置示意图。
[0013]图6:用于水解(例如用于实施例1的D部分)的实验装置示意图。
[0014]专利技术详述
[0015]本文使用的术语“用于制备非离子造影剂的中间体化合物”是指可经过一个或多个进一步的合成反应来生产非离子造影剂的化合物，所述非离子造影剂包括但不限于碘比醇、碘克沙醇、碘海醇、碘美普尔、碘帕醇、碘喷托、碘普罗胺、碘曲仑、碘佛醇和碘昔兰。术语“用于制备非离子造影剂的中间体化合物”不意图包括不经历有助于制备非离子造影剂的合成方法的进一步反应的试剂；也不包括那些经历不导致非离子造影剂产生的反应的试剂。更具体地说，该术语不意图涵盖参与副反应的试剂。用于制备非离子造影剂的中间体化合物例如可以包括用于制备非离子造影剂的多步骤化学合成顺序的中间体化合物。优选地，用于制备非离子造影剂的中间体化合物包括图1所示的式I、II、III、IV、V和/或VI的化合物中的任一种。更优选地，用于制备非离子造影剂的中间体化合物包括式III、IV、V和/或VI的化合物。另外，优选地，用于制备非离子造影剂的中间体化合物包括图2所示的式VII、VIII、IX、X、XI和/或XII的化合物中的任一种。更优选地，用于制备非离子造影剂的中间体化合物包括式IX、X、XI和/或XII的化合物。
[0016]本专利技术的制备用于制备非离子造影剂的中间体化合物的方法包括利用一个或多个流动操作来进行连续工序。
[0017]本文使用的术语“流动操作”涉及那些例如使用对于使化学合成能够连续运行所必需的某些装置和/或某些条件的操作。本文使用的流动操作不包括传统批量工艺。优选地，使用连续反应器来携带作为流动流的材料，如本领域技术人员会理解的那样。
[0018]如果一个方法的特征在于将反应物连续供应到连续形式的反应器并排出产物流，则该方法可被定义为连续的。本文公开的连续方法可以进一步描述如下。
[0019]本专利技术的连续方法可由于多种原因是有利的，所述多种原因包括但不限于产物的纯度和收率改善以及流出物减少；因此使得本方法更加环保。
[0020]术语“连续流动反应器”用来指那些使化学反应能够以连续流发生的反应器。连续流动反应器也可以被称为连续管状反应器。连续流动反应器可以包括管反应器(pipe reactor)、活塞流反应器(plug flow reactor)、管式反应器(tube reactor)或其它市售连续流动反应器，或者两种或更多种此类反应器的组合。连续流动反应器比CSTR占用的体积小得多。连续流动反应器可以由任意合适的相容材料制成，例如包括玻璃、碳化硅、不锈钢和/或一种或多种高性能合金。任何市售的流动反应器都可以用于该方法，特别是那些具有沿流动方向引起湍流的内置能力的流动反应器。连续流动反应器可以包括静态混合装置。连续流动反应器可处理浆料、经受特定的温度或温度范围和/或经受一定的压力或压力范围。在使用多于一个连续流动反应器或包括上述反应器的组合的单一连续流动反应器的情况下，所述连续流动反应器/反应器可以彼此连接，从而可以使流体连通。关于本文使用的术语“连接”，应当理解的是，连续流动反应器/反应器不需要彼此直接连接，而是连续流动反应器/反应器应该彼此流体连通。如果需要，反应器可以直接接触。也就是说，
它们可以彼此直接连接，使得它们的孔之间可以本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.制备一种或多种用于制备非离子造影剂的中间体化合物的方法，其中所述方法使用一个或多个流动操作连续进行，所述流动操作包括使用一个或多个连续流动反应器，并且其中所述方法包括多步化学合成，所述多步化学合成包括两个或更多个连续化学反应，每个反应导致产生用于制备非离子造影剂的中间体化合物，其中所述方法包括下述化学反应中的一种或多种：(i)亲核酰基取代；(ii)硝基的还原；(iii)卤化；(iv)酰化；(v)酯化；(vi)水解，其中所述方法包括通过调节或改变以下中的一个或多个来控制一个或多个连续流动反应器内的条件：(i)一个或多个连续流动反应器内的温度；(ii)一个或多个连续流动反应器内的压力；(iii)一个或多个连续流动反应器内的溶剂或溶剂体系；(iv)一个或多个连续流动反应器内的流速；(v)进入一个或多个连续流动反应器的进料中的反应物的浓度，其中所述非离子造影剂是碘海醇或碘克沙醇，并且所述用于制备所述非离子造影剂的中间体化合物是式II、III、IV、V和VI的化合物中的一种或多种：中间体化合物是式II、III、IV、V和VI的化合物中的一种或多种：或者其中，所述非离子造影剂是碘帕醇，并且所述用于制备所述非离子造影剂的中间体化合物是式VIII、IX、X、XI和XII的化合物中的一种或多种：
其中所述方法包括至少两个没有中断的连续进行的化学反应。2.如权利要求1所述的方法，其中所述一个或多个连续流动反应器包括管反应器、活塞流反应器、管式反应器、平推流反应器或其它市售连续流动反应器、或者两种或更多种此类反应器的组合。3.如权利要求1所述的方法，其中一个或多个反应在连续流动反应器中进行。4.如权利要求3所述的方法，其中所有反应在一个或多个连续流动反应器中进行。5.如权利要求3所述的方法，其中各反应在单独的连续流动反应器中进行。6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法产生的中间体化合物用于制备非离子造影剂。7.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法包括至少两个先后连续地进行的化学反应步骤。8.如权利要求7所述的方法，其中第一化学反应步骤的产物是第一中间体，所述第一中间体用作第二化学反应步骤的反应物以制备第二中间体化合物，该过程对于任何随后的反应步骤以相同的方式重复。9.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法在不分离或纯化任何中间体化合物的情况下进行，除非如果需要，分离或纯化来自所述方法的最终中间体化合物。10.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述中断包括分离或纯化步骤。11.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法包括以下中的一个或多个：(i)一个或多个洗涤步骤；(ii)一个或多个纯化步骤；(iii)一个或多个分离步骤；(iv)一个或多个溶剂改变步骤和/或溶剂切换步骤。
12.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中根据要进行的化学反应来控制、改变或调节通过所述一个或多个连续流动反应器的试剂的流速。13.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中试剂的...

【专利技术属性】
技术研发人员：W，
申请(专利权)人：好利安科技有限公司，
类型：发明
国别省市：