一种壬二酰胺的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物合成技术领域，公开了一种壬二酰胺化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)以壬二酸单甲酯，即化合物I，为起始反应物，与2

【技术实现步骤摘要】
一种壬二酰胺的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，特别是一种壬二酰胺化合物的制备方法。

技术介绍

[0002]壬二酰胺MEA是一种新型的皮脂平衡剂，适用于油性与脂溢性皮肤的护理。壬二酰胺MEA是一种壬二酸衍生物，具有与壬二酸相同的生物活性，但没有壬二酸固有的难溶于水/油、破坏乳化体系、效果难以发挥、刺激性高等缺点。壬二酰胺MEA功效包括：1、帮助油性皮肤、溢脂性皮肤、黑斑多发性皮肤保持油脂分泌平衡；2、可用于治疗痤疮和粉刺的药妆类产品，对痤疮丙酸杆菌，棒状杆菌和表皮葡萄球菌有效；3、具有良好的美白效果，可以用于治疗色斑、黄褐斑；4、与吡哆醇和锌协同使用可以抑制5
‑
阿尔法还原酶；5、具有很好的去角质(去死皮)效果；6、可以用于治疗红斑痤疮(红斑和丘疹脓疱性酒糟鼻)。
[0003]目前据报道壬二酰胺MEA有以下两种合成方法：
[0004]方法一：壬二酸酐直接和乙醇胺反应，生成酰胺(Organic Preparation and Procedures Internationgal,2013,vol.45,#4,p.314
‑
320)。
[0005]方法二：先对乙醇胺的羟基接上保护基团，再与酰氯反应生成酰胺(WO2007/88999,2007,A1)
[0006]上述两种方法中，方法一中的壬二酸酐难以合成，收率低。方法二中的乙醇胺的羟基接上保护基团和脱去保护的工艺相当繁琐，不利于工业化生产。

技术实现思路

[0007]为此，需要提供一种壬二酰胺化合物的制备方法，解决现有壬二酰胺MEA难以合成，收率低下的问题。
[0008]为实现上述目的，本专利技术提供以下技术方案。本专利技术提供了一种壬二酰胺化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0009](1)以壬二酸单甲酯，即化合物I，为起始反应物，与2
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卤代乙胺反应得到化合物II，
[0010](2)以化合物II和甲酸盐为反应原料，以甲醇为溶剂，一步反应得到化合物III，即为壬二酰胺MEA，
[0011]反应式如下：
[0012][0013]其中X为卤元素。
[0014]在一些实施例中，化合物I合成化合物II的过程中，所述有机溶剂为醇类、有机胺、脂环烃类中的一种或多种。
[0015]在一些实施例中，化合物I合成化合物II的过程中，所述醇类为甲醇。
[0016]在一些实施例中，步骤(1)中，所述壬二酸单甲酯和2
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卤代乙胺的摩尔比为1:1.1
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1:2，反应温度为35℃
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65℃，反应时间为2h
‑
8h。
[0017]在一些实施例中，步骤(1)中，所述壬二酸单甲酯和2
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卤代乙胺的摩尔比为1:1.3
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1:1.5，反应温度为40℃
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60℃，反应时间为2h
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3h。
[0018]投料比、反应温度和反应时间的设置将影响化合物的产率和纯度，本文中优选壬二酸单甲酯和2
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卤代乙胺的摩尔比为1:1.3
‑
1:1.5，反应温度为40℃
‑
60℃，反应时间为2h
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3h的反应条件，使得制备的化合物的纯度可以达到95％以上，步骤(1)的化合物的产率可以达到80％以上。
[0019]在一些实施例中，2
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卤代乙胺选用2
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溴乙胺氢溴酸盐或2
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氯乙胺盐酸盐。
[0020]在一些实施例中，步骤(1)加入有机碱作为缚酸剂。缚酸剂能够中和步骤(1)产生的酸，从而促进步骤(1)的反应。
[0021]在一些实施例中，缚酸剂可以为三乙胺，DIEA或吡啶，缚酸剂所述壬二酸单甲酯(化合物I)和缚酸剂的摩尔比为1:2.0
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1:3，优选为1:2.3
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1:2.5。
[0022]在一些实施例中，步骤(1)反应完成后经减压蒸除溶剂、加水溶解，加酸调节pH，之后经过萃取，旋蒸得到化合物II。本专利技术的步骤(1)中，通过控制反应条件，使得反应产物单一，反应产物经过简单的调酸、萃取，无需更多的纯化处理，即可达到95％以上的纯度。
[0023]在一些实施例中，步骤(2)中，所述化合物II和甲酸盐的的摩尔比为1:0.95
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1:2.05，反应温度为35℃
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65℃，反应时间为4h
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10h。
[0024]在一些实施例中，步骤(2)中，所述化合物II和甲酸盐的的摩尔比为1:1
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1:2，反应温度40℃
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60℃，反应时间为5h
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6h。
[0025]投料比、反应温度和反应时间的设置将影响化合物的产率和纯度，本文中优选所述化合物II和甲酸盐的的摩尔比为1:1
‑
1:2，反应温度40℃
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60℃，反应时间为5h
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6h的反应条件，使得制备的化合物的纯度可以达到98％以上，步骤(2)的化合物的产率可以达到80％以上。
[0026]在一些实施例中，所述甲酸盐为甲酸钾或甲酸钠。
[0027]在一些实施例中，步骤(2)中，化合物II和甲酸盐反应完成后，减压蒸出甲醇溶剂，加水冷却，沉淀析出壬二酰胺化合物。
[0028]本专利技术的步骤(2)中，通过控制反应条件，使得反应产物单一，反应产物经过简单的加水沉淀析出，无需更多的纯化处理，即可达到98.5％以上的纯度。
[0029]在一些实施例中，加水冷却至10
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20℃。
[0030]上述的某一技术方案具有以下有益效果：
[0031]本专利技术中，以壬二酸单甲酯为原料经过两部反应得到高产率、高纯度的为壬二酰胺化合物MEA，两个反应步骤的总产率可以在70％以上，在中间产物化合物II和最终反应产物化合物III,通过简单的萃取和加水析出沉淀，即可得到纯度在95％以上的化合物。
[0032]本专利技术中步骤(1)壬二酸单甲酯和2
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卤代乙胺控制反应温度和反应条件，使得产物为壬二酸单甲酯的单端氨解产物，而在步骤(2)中，以甲醇为溶剂，化合物II和甲酸盐先发生取代反应，之后在发生酯的热分解，从而制备高纯度和高产率的壬二酰胺化合物MEA。
[0033]术语说明
[0034]需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者终端设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者终端本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种壬二酰胺化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)以壬二酸单甲酯，即化合物I，为起始反应物，与2
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卤代乙胺反应得到化合物II，(2)以化合物II和甲酸盐为反应原料，以甲醇为溶剂，一步反应得到化合物III，即为壬二酰胺化合物，反应式如下：其中X为卤元素。2.根据权利要求1所述的壬二酰胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述壬二酸单甲酯和2
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卤代乙胺的摩尔比为1:1.1
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1:2，反应温度为35℃
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65℃，反应时间为2h
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8h。3.根据权利要求2所述的壬二酰胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述壬二酸单甲酯和2
‑
卤代乙胺的摩尔比为1:1.3
‑
1:1.5，反应温度为40℃
‑
60℃，反应时间为2h
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3h。4.根据权利要求1所述的壬二酰胺化合物的制备方法，其特征在于，2
‑
卤代乙胺选用2
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溴乙胺氢溴酸盐或...

【专利技术属性】
技术研发人员：何健荣，王一霖，
申请(专利权)人：珠海市柏瑞医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：