一种提高芳香二氟甲基化合物在制备和使用时稳定性的方法技术

本发明专利技术公开了一种提高芳香二氟甲基化合物在制备和使用时稳定性的方法，具体的：通过在使用苯环上连有给电子基团的芳香二氟甲基化合物的过程中，向反应体系中加入无机氟化盐，可有效提高芳香二氟甲基化合物在反应状态下的稳定性，进而提高目标产物的产率；另外，通过在制备苯环上连有吸电子基团或含吡啶基的芳香二氟甲基化合物时，向反应体系中加入有机氟化盐，可有效提高目标产物芳香二氟甲基化合物的产率。上述方法简便易操作，所需的氟化盐价廉、易得且易分离，可有效提高芳香二氟甲基化合物在制备或反应状态下的稳定性，提高目标产物的产率的同时提高了芳香二氟甲基化合物的官能团容忍度，在有机合成方面具有重要的科学意义和使用价值。学意义和使用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种提高芳香二氟甲基化合物在制备和使用时稳定性的方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，具体涉及一种提高芳香二氟甲基化合物在制备和使用时稳定性的方法。

技术介绍

[0002]氟原子的引入会改变化合物的亲酯性、氢键作用、生物利用度等性质，将氟原子引入药物结构，是药物设计的常用手段，约有20％
‑
25％的药物分子中都含有氟原子，常见含氟官能团包括氟原子F，三氟甲基CF3，二氟甲基CF2，三氟甲氧基OCF3等。含氟药物分子是未来新药研发的重要方向。
[0003]二氟甲基可以分为与芳香基团直接相连和与脂肪基团直接相连两大类，其中，与芳香基团直接相连的二氟甲基应用更为广泛，这类芳香二氟甲基化合物通常是由芳香醛和二乙氨基三氟化硫(DAST)等氟化试剂在二氯甲烷(DCM)中反应得来，其反应通式为：
[0004][0005]由于芳香化合物上的取代基R的性质不同，产物中的二氟甲基稳定性也会大为不同。当取代基R为给电子基(EDG)时，产物的稳定性很差，例如4
‑
二氟甲基苯胺溶解在含有微量水分的二氯甲烷中时，会水解成4
‑
氨基苯甲醛，反应式如下：
[0006][0007]又如二氟甲基的吲哚衍生物6
‑
二氟甲基吲哚在Ph>13的水溶液会很快水解为6
‑
甲酰基吲哚(Tetrahedron Letters,30,1989,6117
‑
6120)。
[0008][0009]当取代基R为吸电子基(EWG)时，虽然产物分子中二氟甲基对水的稳定性会大为提高，但其对其他亲核试剂的稳定性会有一定程度降低，例如4
‑
吡啶甲醛或4
‑
硝基苯甲醛用DAST进行二氟甲基化时，易得到二乙胺取代氟的副产物。这不仅让反应产率降低，更引入了难以分离的副产物，使该类型底物的二氟甲基化受到很大程度的限制。
[0010][0011]综上所述，对于芳香族二氟甲基化合物而言，无论是取代基为EDG还是EWG，化合物的稳定性都有诸多不确定因素，而药物分子中的芳香环往往连有各种类型的取代基，这无疑在很大程度上限制了二氟甲基的引入及化合物后续的反应。二氟甲基作为药物分子中的重要官能团，既要在不改变化合物分子结构的同时，又要提高二氟甲基的稳定性，该问题长期困扰着化学工作者。

技术实现思路

[0012]本专利技术要解决的技术问题是提供一种提高芳香二氟甲基化合物在制备和使用时稳定性的方法，通过在制备或使用芳香二氟甲基化合物的过程中加入氟化盐，有效提高了以芳香二氟甲基化合物为反应物或生成物的目标产物的收率。
[0013]为了解决上述技术问题，本专利技术提供以下技术方案：
[0014]本专利技术提供了一种提高芳香二氟甲基化合物在制备和使用时稳定性的方法，在制备或使用芳香二氟甲基化合物的过程中，向反应体系中加入氟化盐；所述芳香二氟甲基化合物具有如下结构通式：
[0015][0016]其中，Ar为R1为给电子基团或吸电子基团，R2为H或卤素。
[0017]进一步地，所述给电子基团包括氨基、烷氧基、烯基，但不限于上述基团；氨基、烷氧基、烯基这类具有孤对电子或π电子的强给电子取代基，可以与苯环上的大π键共轭，增加了苯环的电子云密度，从而对苯环产生给电子作用。
[0018]进一步地，所述吸电子基团包括硝基、氰基、卤素，但不限于上述基团；硝基、氰基与卤素均有诱导吸电子能力，且硝基还具有共轭吸电子能力，当苯环上连接这类取代基时，可使苯环上的电子云密度下降。
[0019]进一步地，所述氟化盐为无机氟化盐和/或有机氟化盐。
[0020]进一步地，所述无机氟化盐包括氟化钾、氟化铯、氟化锑中的至少一种，但不限于上述所列举的无机氟化盐，可起到相同或类似作用的无机氟化盐均适用。
[0021]进一步地，所述有机氟化盐包括四丁基氟化铵、十六烷基三甲基氟化铵，但不限于上述上述所列举的有机氟化盐，可起到相同或类似作用的有机氟化盐均适用。
[0022]进一步地，在使用芳香二氟甲基化合物的过程中，向反应体系中加入无机氟化盐；所述芳香二氟甲基化合物中R1为给电子基团。
[0023]当芳香二氟甲基化合物中的芳基为给电子基团取代的苯基时，所述芳香二氟甲基化合物的稳定性差，在含水环境下极易发生水解反应，相应的二氟甲基水解成醛基，本专利技术通过引入无机氟化盐，使溶液中充斥着氟离子，高浓度的氟离子可有效抑制水分子对二氟甲基的亲核进攻，从而提高芳香二氟甲基化合物的稳定性，进而提高目标产物的产率。
[0024]进一步地，所述芳香二氟甲基化合物与无机氟化盐的投料摩尔比为1:10～20，例如1:10、1:12、1:14、1:15、1:17、1:18、1:20等，不限于上述所列举的比值。
[0025]在一些优选的实施例中，所述芳香二氟甲基化合物为4
‑
二氟甲基苯胺时，将4
‑
二氟甲基苯胺与4
‑
甲基苯磺酰氯在缚酸剂、无机氟化盐以及溶剂的存在下反应，制备得到产物N
‑
(4
’‑
二氟甲基苯基)
‑4‑
甲基苯磺酰胺。
[0026]进一步地，在制备芳香二氟甲基化合物的过程中，向反应体系中加入有机氟化盐；所述芳香二氟甲基化合物中Ar为R1为吸电子基团，R2为H或卤素。
[0027]当制备芳基为吸电子基团取代的苯基或吡啶基的芳香二氟甲基化合物时，向溶剂(尤其是非质子溶剂)中添加有机氟化盐，使反应体系中维持高浓度的氟离子，有效提高了芳香二氟甲基化合物的产率。
[0028]进一步地，所述芳香二甲基化合物与有机氟化盐的投料摩尔比为1:1～5，例如1:1、1:2、1:3、1:4、1:5等，不限于上述所列举的比值。
[0029]进一步地，所述芳香二氟甲基化合物的制备具体为：将Ar
‑
CHO与二乙胺基三氟化硫在有机氟化盐以及溶剂的存在下反应，制备得到所述芳香二氟甲基化合物；Ar
‑
CHO中的Ar为R1为吸电子基团，R2为H或卤素。
[0030]进一步地，将Ar
‑
CHO与有机氟化盐以及溶剂加至反应装置中，在冰水浴下滴加二乙胺基三氟化硫，滴加完后在20～30℃下搅拌2～4h，用碳酸氢钠溶液淬灭反应，经多次萃取后合并有机相，并采用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到粗产物；将粗产物经柱层析提纯得到产物芳香二氟甲基化合物。
[0031]在一些优选的实施例中，所述Ar
‑
CHO为3
‑
氯
‑4‑
吡啶甲醛或4
‑
硝基苯甲醛。
[0032]进一步地，所述溶剂为二氯甲烷、N，N
‑
二甲基甲酰胺、乙腈、水中的一种或多种。
[0033]与现有技术相比，本专利技术的有益效果：
[0034]1.本专利技术通过在制备或使用芳香二氟甲基化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种提高芳香二氟甲基化合物在制备和使用时稳定性的方法，其特征在于，在制备或使用芳香二氟甲基化合物的过程中，向反应体系中加入氟化盐；所述芳香二氟甲基化合物具有如下结构通式：其中，Ar为R1为给电子基团或吸电子基团，R2为H或卤素。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述给电子基团为氨基、烷氧基或烯基，所述吸电子基团为硝基、氰基或卤素。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氟化盐为无机氟化盐和/或有机氟化盐；所述无机氟化盐包括氟化钾、氟化铯、氟化锑中的至少一种，所述有机氟化盐包括四丁基氟化铵、十六烷基三甲基氟化铵中的至少一种。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在使用芳香二氟甲基化合物的过程中，向反应体系中加入无机氟化盐；所述芳香二氟甲基化合物中R1为给电子基团。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述芳香二氟甲基化合物与无机氟化盐的投料摩尔比为1:10～20。6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，当所述芳香二氟甲基化合物为4
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二氟甲基苯胺时，将4
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二氟甲基苯胺与4
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴浩然，
申请(专利权)人：苏州源展材料科技有限公司，
类型：发明
国别省市：