螯合剂的无定形形式及其制备方法技术

本发明专利技术提供了螯合剂的无定形形式，特别是其中所述螯合剂包含乙二胺四乙酸/乙底酸(EDTA)、二亚乙基三胺五乙酸/喷替酸(DTPA)、次氨基三乙酸(NTA)、氨基三(亚甲基膦酸)(ATMP)、乙二胺四亚甲基膦酸(EDTMP)、1‑羟基乙烷1,1‑二膦酸(HEDP)、乙二胺二琥珀酸(EDDS)、亚氨基二琥珀酸(IDS)、氧肟酸、草酸、半乳糖二酸、偏磷酸或植酸，或任何一种或多种上述酸的盐，或两种或更多种任何上述酸或其盐的混合物。本发明专利技术提供了一种制备螯合剂的无定形形式的方法，其包括以下步骤：a)将螯合剂溶解在合适的溶剂中；b)任选地，纯化溶液；c)分离螯合剂的无定形形式；d)任选地，对所述螯合剂的无定形形式进行后干燥或调理。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】螯合剂的无定形形式及其制备方法
本专利技术一般涉及螯合剂的新的稳定的无定形形式、组合物和其用途，并涉及一种制备稳定的无定形的螯合剂、特别是其颗粒的方法。更具体地说，本专利技术涉及一种制备无定形的螯合剂的方法，该方法是将螯合剂溶解在合适的溶剂或溶剂混合物中，任选地，纯化溶液，并通过除去溶剂、优选地通过喷雾干燥，分离基本上无定形的螯合剂的颗粒。此外，根据本专利技术的方法制备的无定形颗粒在粒度批次之间的一致性和溶解性方面具有有利的特性。这些试剂可以应用于例如药物领域，特别是在组合物中具有这些赋形剂的新型配制物中。
技术介绍
螯合剂是其结构允许其两个或更多个供电子原子(或位点)同时连接到单个金属离子的化合物(Flora等，2015)。这些分子也称为螯合掩蔽剂(chelants)、螯合剂(chelators)或多价螯合剂(sequesteringagents)。螯合剂的一些实例是乙二胺四乙酸/乙底酸(EDTA)、乙底酸钠(Na-EDTA)、乙底酸二钠(2Na-EDTA)、乙底酸二钾(2K-EDTA)、乙底酸二钠钙(2NaCa-EDTA)、乙底酸三钠(3Na-EDTA)、二亚乙基三胺五乙酸/喷替酸(DTPA)、二亚乙基三胺五乙酸钙三钠(3NaCa-DTPA)、次氨基三乙酸(NTA)、氨基三(亚甲基膦酸)(ATMP)、乙二胺四亚甲基膦酸(EDTMP)、1-羟基乙烷1,1-二膦酸(HEDP)、乙二胺二琥珀酸(EDDS)、亚氨基二琥珀酸(IDS)壳聚糖、氧肟酸、草酸、半乳糖二酸、偏磷酸、植酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸或麦芽酚。一些最常用的螯合剂是EDTA、2Na-EDTA、2NaCa-EDTA和DTPA。结构式如下所示：螯合剂不仅用于工业和农业应用，例如化学水处理、肥料、纸和纺织品生产、清洁和洗衣作业、防止/抑制微生物生长、土壤修复、废物和废水处理、金属电镀和其他表面处理、鞣制过程(tanningprocesses)、水泥外加剂、摄影、食品和化妆品。它们还用于多种医学应用，例如螯合疗法以使有毒金属试剂解毒，将它们转化成惰性形式，作为MRI(核磁共振成像)扫描中的造影剂，作为放射性同位素螯合剂和作为赋形剂或加工助剂用于药物中。在制药工业中，可以将螯合剂加入配制物中以防止自氧化；它们通过与重金属离子形成络合物而起作用，所述重金属离子通常需要引发氧化反应(Loftsson.2014)以及螯合来自用于制造、储存和递送治疗剂的组分和材料的金属可浸出物(Zhou等人，2010)。螯合性质在生物药物中具有重要的意义。与小分子相比，由于蛋白质的物理化学性质对其结构和构象的强依赖性，自然界中的蛋白质表现出显著的低稳定性。这种和它们通常较大的尺寸提供了与可浸出物(如金属离子)潜在相互作用的多个位点，增加了降解和活性损失的风险。金属螯合剂EDTA二钠(2Na-EDTA)已经普遍用于肠胃外配制物中。DTPA也已经用于几种经批准的肠胃外产品(Zhou等人，2010；FDA非活性成分数据库)。螯合剂如EDTA和DTPA仅在室温下的较高pH(约8)下才可溶于水，这是可影响蛋白质的结构和构象的条件。有几种用于制备无定形形式或无定形固体分散体的技术，即，但不限于，冷冻干燥、沉淀、熔融挤出和喷雾干燥。喷雾干燥是一种成熟的生产技术，其可以是递送水溶性差的药物的有效策略(Singh和Mooter，2015)。典型的喷雾干燥设备包括干燥室、用于将进入干燥室的含溶剂的进料雾化的雾化构件、流入干燥室以从含雾化的溶剂的进料和产物中除去溶剂的加热的干燥气体源。螯合剂的喷雾干燥公开于：U5958866，其中将螯合剂和碱土金属硫酸盐的悬浮液喷雾干燥。然而，在这种情况下，是将螯合剂与金属的络合物喷雾干燥。US4636336，其描述了一种用于减少含有有机胺螯合剂的液体废物的体积的方法，其中液体废物的细雾化喷雾与温度超过螯合剂的热分解温度的气流接触。该方法的目的是减少所产生的放射性废料的体积，并且干燥温度必须高于螯合剂的热分解温度，即高于200℃(更精确地为250℃-400℃)，远高于本专利技术中限定的温度(其为50℃-100℃)。WO9929656A1，其描述了一种制备乙二胺四乙酸的四钠盐(4Na-EDTA)的高纯度晶体的方法。在本专利技术中，产生了结晶形式，并且可以通过喷雾干燥、消耗有机溶剂来回收那些晶体。文章Soliddispersionsofthepenta-ethylesterprodrugofdiethylenetriaminepentaaceticacid(DTPA)描述了通过喷雾干燥将DTPA的前药掺入基质(无定形固体分散体)。然而，这是DTPA的前药，并且使用聚合物基质使其稳定(Yang等，2014)。现有技术中没有描述稳定形式的无定形的螯合剂如EDTA(及其盐)或DTPA(及其盐)，也没有描述在不使用添加剂或载体基质(固体分散体)的情况下获得无定形形式的方法。目前，螯合剂在水中的低溶解度的解决方案是形成盐。例如，EDTA四钠(4Na-EDTA)在水中是高度可溶的，而EDTA二钠(2Na-EDTA)在水中是缓慢可溶的。去质子化水平越高(取代的羧基越多)，溶解度越高。然而，较高的去质子化导致溶液中较高的pH，例如溶液中2Na-EDTA的pH范围为4-6，4Na-EDTA的pH范围为10-11。pH对于蛋白质稳定性是关键的，并且应当理想地控制在最佳值(pH范围6-7)(Challener，2015)。因此，从配制物的观点看，非常需要具有更多和更快溶解的较少质子化的盐。附图说明图1示出了所使用的喷雾干燥装置；图2示出了无定形DTPA的喷雾干燥颗粒的SEM图像；图3示出了通过喷雾干燥获得的DTPA的XRPD衍射图；图4表示喷雾干燥的无定形EDTA颗粒的SEM图像；图5示出了通过喷雾干燥获得的EDTA的XRPD衍射图；图6表示喷雾干燥的无定形EDTA二铵颗粒的SEM图像；图7示出了通过喷雾干燥获得的EDTA二铵的XRPD衍射图；图8表示喷雾干燥的无定形2Na-EDTA颗粒的SEM图像；图9示出了通过喷雾干燥获得的2Na-EDTA的XRPD衍射图；图10表示结晶2Na-EDTA的溶解速率图；图11表示无定形2Na-EDTA的溶解速率图。具体实施方式本专利技术提供螯合剂例如EDTA和DTPA的新的无定形固体形式，以及制备这些无定形形式的方法。出人意料的是，我们发现无定形螯合剂可通过简单的工业方法获得，其包括例如喷雾干燥螯合剂的溶液。由于使用喷雾干燥技术，这些无定形形式也具有可控的粒度分布。在本专利技术的一个方面，提供了无定形螯合剂，其适用于人和兽药应用中。在本专利技术的另一个方面，提供了无定形螯合剂，其适用于生物药物配制物以及药物配制物中。专利技术人现已发现，具有可控粒度的颗粒形式的螯合剂的稳定无定形形式由于其改进的溶解度曲线(solubilityprofile)将提供有利的溶液。然而，从未报道本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.螯合剂的无定形形式。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181004 PT 1150561.螯合剂的无定形形式。


2.根据权利要求1所述的无定形形式，其中所述螯合剂包含乙二胺四乙酸/乙底酸(EDTA)、二亚乙基三胺五乙酸/喷替酸(DTPA)、次氨基三乙酸(NTA)、氨基三(亚甲基膦酸)(ATMP)、乙二胺四亚甲基膦酸(EDTMP)、1-羟基乙烷1,1-二膦酸(HEDP)、乙二胺二琥珀酸(EDDS)、亚氨基二琥珀酸(IDS)、氧肟酸、草酸、半乳糖二酸、偏磷酸或植酸，或任何一种或多种上述酸的盐，或两种或更多种任何上述酸或其盐的混合物。


3.根据权利要求1或2所述的无定形形式，其中所述无定形形式为水合物、无水物或溶剂化物的形式。


4.根据权利要求1、2或3所述的无定形形式，其中所述无定形形式不含添加剂或载体基质。


5.根据权利要求2至4中任一项所述的无定形形式，其中所述螯合剂包含乙二胺四乙酸/乙底酸(EDTA)、乙底酸钠(Na-EDTA)、乙底酸二钠(2Na-EDTA)、乙底酸二钾(2K-EDTA)、乙底酸二钠钙(2NaCa-EDTA)、乙底酸三钠(3Na-EDTA)、二亚乙基三胺五乙酸/喷替酸(DTPA)、喷替酸五钠或喷替酸钙钠，或两种或更多种任何上述酸或盐的混合物。


6.根据前述权利要求任一项所述的螯合剂的无定形形式，其中在水中的溶解度高于相应的结晶形式在水中的溶解度。


7.用于制备螯合剂的无定形形式的方法，其中所述方法包括以下步骤：
a)将螯合剂溶解在合适的溶剂中；
b)任选地，纯化溶液；
c)分离螯合剂的无定形形式；
d)任选地，对所述螯合剂的无定形形式进行后干燥或调理。


8.根据权利要求7所述的方法，其中所述螯合剂包含乙二胺四乙酸/乙底酸(EDTA)、二亚乙基三胺五乙酸/喷替酸(DTPA)、次氨基三乙酸(NTA)、氨基三(亚甲基膦酸)(ATMP)、乙二胺四亚甲基膦酸(EDTMP)、1-羟基乙烷1,1-二膦酸(HEDP)、乙二胺二琥珀酸(EDDS)、亚氨基二琥珀酸(IDS)、氧肟酸、草酸、半乳糖二酸、偏磷酸或植酸，或任何一种或多种上述酸的盐，...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·萨尔达尼亚，A·帕雷拉，S·塞凯拉，R·安蒂内斯，
申请(专利权)人：好利安科技有限公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰;IE