维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式及其制备方法技术

本发明专利技术涉及维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式及其制备方法和其在用于治疗呼吸系统疾病、特别是用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的药物组合物中的用途。特别地，本发明专利技术涉及维兰特罗三苯乙酸盐的结晶形式III。罗三苯乙酸盐的结晶形式III。

【技术实现步骤摘要】
维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式及其制备方法
[0001]本申请是2018年7月9日提交的专利技术名称为“维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式及其制备方法”的中国专利申请201880060726.0的分案申请。


[0002]本专利技术涉及维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式、其制备方法以及其在用于治疗呼吸系统疾病，特别是用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病的药物组合物中的用途。与已知形式相比，这些新结晶形式具有包括高纯度在内的优势，并且是高度表征的。

技术介绍

[0003]具有如下所示的分子结构(I)的化合物维兰特罗三苯乙酸盐用作吸入长效β2‑
激动剂(LABA)，用于治疗呼吸系统疾病，例如支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病。
[0004][0005]葛兰素公司(现在为葛兰素史克(GSK))在WO 2003/024439中首次要求保护由4
‑
((1R)
‑2‑
((6
‑
(2
‑
((2,6
‑
二氯苯基)甲氧基)乙氧基)己基)氨基)
‑1‑
羟乙基)
‑2‑
(羟甲基)苯酚三苯乙酸盐命名的维兰特罗三苯乙酸盐，其为三苯乙酸盐形式的光学纯(R)
‑
异构体。为了进一步参考，我们在本文中将WO 2003/024439中描述的形式命名为形式I。优选地，维兰特罗三苯乙酸盐以与丙酸氟替卡松的固定组合，使用从箔包裹的泡罩递送粉状的维兰特罗/氟替卡松的吸入器，通过吸入来施用。维兰特罗三苯乙酸盐还以与芜地溴铵的固定组合，使用从箔包裹的泡罩递送粉状的维兰特罗/芜地溴铵的Anoro 吸入器，通过吸入来施用。葛兰素史克目前正在开发一种在单一装置中的吸入皮质类固醇/长效β
‑2‑
激动剂/长效毒蕈碱拮抗剂组合糠酸氟替卡松/芜地溴铵/维兰特罗三苯乙酸盐的每日一次的“封闭式”三联疗法，目的是通过改善肺功能、健康相关的生活质量和对既有联合疗法的症状控制，为哮喘的医治提供新的治疗选择(ClinicalTrials.gov；Identifier:NCT03184987)。
[0006]维兰特罗及其某些药学上可接受的盐及其制备方法描述于WO 2003/024439和
J.Med.Chem.2010,53(4522
‑
4530)，其由GSK的科学家所撰写。反应顺序由以下示意图所示，其中乙醇作为80℃的溶剂用于维兰特罗碱向三苯乙酸盐的转化：
[0007][0008]鉴于对这种药物的兴趣，其他公司已经在各个方面进行了试验，包括Laurus Labs，其在专利说明书编号WO 2014/041565中报告使用上文提到的GSK说明书中公开的方法制备维兰特罗三苯乙酸盐，这导致高于期望水平的杂质。他们尝试在例如甲醇和异丙醇等其他醇类溶剂中进行反应，但指出这些也不会导致优异的收率或纯度。取而代之的是，他们教导使用非醇类溶剂，优选丙酮，其导致降低的杂质分布(通过HPLC测定纯度大于99.5％；单种杂质不超过0.1％)。不使用或不建议使用水作为溶剂或溶剂系统的一部分。特别是，通过4
‑
(R)
‑2‑
(6
‑
(2
‑
(2,6
‑
二氯苄氧基)乙氧基)己氨基)
‑1‑
羟乙基)
‑2‑
羟甲基苯酚(化合物VIII)与三苯乙酸的丙酮溶液在50
‑
55℃下反应制备维兰特罗三苯乙酸盐(实施例13，WO2014/041565)。据称，产物维兰特罗三苯乙酸盐为99.79％纯的。然而，尚未阐明由该反应获得的维兰特罗三苯乙酸盐结晶形式。未给出其他表征数据。Laurus并未指出通过他们的方法制备的三苯乙酸盐与Glaxo/GSK所描述的，即“形式I”，不同。
[0009]几年后，Teva在WO 2017/001907中描述了用于制备维兰特罗的生物催化方法。此外，其公开了L
‑
酒石酸盐形式的维兰特罗的制备，其然后可以通过碱在多步骤的方法(通过添加相应的酸)中转化为三苯乙酸盐。Teva也未指出通过他们的方法制备的三苯乙酸盐与Glaxo/GSK所描述的(“形式I”)不同。此外，WO 2017/001907公开了普遍的愿望，即维兰特罗盐(如酒石酸盐或三苯乙酸盐)应为化学纯的，即指定为“杂质A”的杂质不超过0.25％，优选不超过0.15％，更优选不超过0.1％。然而，在使用作为溶剂的乙醇和来自维兰特罗碱(来自酒石酸盐)的制备的残留二氯甲烷制备三苯乙酸盐的示例中，提供的产物化学纯度仅为99.8％；因此，存在至少0.2％的杂质。因此，Teva几乎没有实现他们自己的愿望，并且没有公开如何实现低于0.1％的杂质(特别是杂质A)水平。
[0010]因此，需要这样的药物形式，其克服了当前公认的结晶形式I在诸如纯度和吸湿性的特性方面的缺点，同时保持活性药物成分所需的适当的物理和化学稳定性水平。
[0011]同时，在Industrial Opportunities Ltd的出版物第604(2)卷，第772
‑
774页(2014年8月)中公开了涉及“结晶形式的维兰特罗碱和维兰特罗三苯乙酸盐“的匿名研究。该研究公开列出了由上文提到的GSK形式(其在该研究公开中也称作“形式I”)制备的维兰
特罗三苯乙酸盐的五种水合物或溶剂化物和三种无水形式，以及所谓的“无定形”形式。除了在未详细说明相对浓度、温度和其他必要条件的情况下提供了各种替代溶剂或溶剂混合物的名单外，每种方法的工艺条件的详细信息并不充分。该研究公开列出了其9种形式的XRPD峰，并提供了其中这些中的两种的XRPD图。
[0012]然而，这些数据令人质疑，不仅因为在重复该研究公开中描述的方法以制备其中称为“无定形”形式时，本专利技术人发现该产物实际上是结晶的并且与Glaxo的原始形式I基本没有区别(通过XRPD)，而且具相同的熔点范围(通过DSC)。因此，该研究公开在描述和/或表征所列出的形式的方面是不足和/或不准确的。
[0013]此外，该研究公开没有提供或给出数据，或者由该研究公开不能推论出数据来表明其中制备的任何形式会解决任何此前提到的形式I的问题会提供在医学中有潜在用途的可靠的替代物。
[0014]这点以及在这些现有技术文献中公开的关于维兰特罗三苯乙酸盐的分子重排的不确定性促使本专利技术人开发制备和鉴定维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式的方法。
[0015]另外，活性药物成分(API)的某些分子重排通常具有不利的性质。这些性质取决于固体态，并且可以通过制备不同的多晶型物、溶剂化物、水合物、盐和共晶以改变固体形式来改变。因此，持续需要获得在不同的溶解度、密度、颗粒形态、流动特性、静电电荷、低吸湿性和/或改善的稳定性方面具有优越特性的新形式，这可以代表具有挑战性特性的API的优点。
[0016]具体而言，用于治疗呼吸系统疾病的药物经常通过干粉吸入装置施用。用吸入赋形剂将呼吸道药物配制成干粉不本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.维兰特罗三苯乙酸盐的结晶形式III，其特征在于所述形式的XRPD图具有在下列处的峰：8.12、8.44、10.91、11.52、11.89、12.69、12.92、13.16、13.44、14.24、14.99、15.36、15.86、16.25、16.79、16.98、17.32、18.07、18.75、19.17、19.75、20.18、20.57、20.71、21.26、21.59、21.70、22.60、22.69、23.07、24.17、24.70、25.28、25.55、26.15、26.82、27.26、27.95、28.72、29.49、29.95、30.62、31.00、31.68、32.15、32.65、33.11、33.78、34.63、35.16、36.37、37.42、38.11
±
0.2
°
2θ。2.根据权利要求1所述的维兰特罗三苯乙酸盐的结晶形式，其由热重分析(TGA)图表征，所述TGA图在低于100℃下具有一个或多个连续样品重量损失，其中每个样品重量损失为：(a)小于2重量％，如小于1.5重量％；或(b)至少20重量％，如至少40重量％，任选地至少50重量％。3.根据权利要求1或2所述的维兰特罗三苯乙酸盐的结晶形式，其特征在于具有通过HPLC测定的大于99.9％，如大于99.925％的纯度。4.根据权利要求1至3中任意一项所述的维兰特罗三苯乙酸盐的结晶形式，其特征在于包含通过HPLC测定的以面积计小于0.15％，如小于0.1％的杂质A：5.根据权利要求1所述的维兰特罗三苯乙酸盐的结晶形式III，其特征还在于以下中的一个或多个：(a)DSC曲线，其具有起始温度为67℃和峰值温度为79℃的吸热事件以及起始温度为189℃和峰值温度为191℃的分解事件；(b)具有约0.32％和0.54％的两个连续的弱重量损失的TGA曲线；(c)1:0.37的维兰特罗三苯乙酸盐:水之比；(d)根据欧洲药典定义为微吸湿性的。6.根据前述权利要求中任意一项所述的维兰特罗三苯乙酸盐的结晶形式，其可通过以下来制备：(a)提供维兰特罗三苯乙酸盐形式I，并从体积比为约5:1至10:1或体积比为约10:1至30:3的丙酮和水的混合物中结晶。7.用于制备根据权利要求1和5中任意一项所述的维兰特罗三苯乙酸盐的晶形式III的方法，其包括以下步骤：b1)将维兰特罗三苯乙酸盐形式II和III悬浮于水，例如5体积的水中，任选地在20至25℃下以及任选地在搅拌下悬浮，和b2)分离结晶形式III，例如通过过滤，任选地在减压下过滤，然后干燥悬浮液，任选地喷雾干燥悬浮液；或c1)将维兰特罗三苯乙酸盐形式I悬浮在丙酮，例如约30体积的丙酮中，
c2)加热悬浮液，例...

【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：好利安科技有限公司，
类型：发明
国别省市：