一种碘醚柳胺的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种碘醚柳胺的制备方法。以3,5

【技术实现步骤摘要】
一种碘醚柳胺的制备方法


[0001]本专利技术属于化学或药物化学领域，具体涉及一种碘醚柳胺的制备方法。

技术介绍

[0002]碘醚柳胺(rafoxanide)又名重碘柳胺、雷复沙奈，化学名：3
‑
氯
‑4‑
(对氯苯氧基)
‑
3，5
‑
二碘水杨酰苯胺，为白色或灰白色晶型粉末，易溶于丙酮，略溶于乙酸乙酯、氯仿，微溶于甲醇，不溶于水。碘醚柳胺属于卤化水杨酰苯胺类杀虫剂，不仅能抗成虫而且能抗童虫，是一种高效低毒的抗肝片吸虫药。本品可以抑制虫体线粒体的磷酸化过程，从而阻止虫体内三磷酸腺甙(ATP)的合成，导致虫体能量代谢的活力迅速减弱而终于死亡。它与血液蛋白有很强的亲和力，所以药效在血液中有较长的持续时间。抗蠕虫病药，是控制牛羊肝片吸虫、大片吸虫成虫和幼虫病的高效药物，对血毛线虫、巨片吸虫和羊蝇蛆亦有较好作用。
[0003]碘醚柳胺关键的最后一步制备，戴国华报道关键中间体4
‑
氨基
‑2‑
氯苯基
‑
对
‑
氯苯基醚与3,5
‑
二碘水杨酸在适当溶剂下，滴加三氯化磷，进行缩合而得到碘醚柳胺。收率只有77.3％，并且会副产粘状偏磷酸，废水中含磷，不利于环保，废水处理困难且费用高昂。专利CN105461582A报道了用二氯乙烷做溶剂，催化剂二甲基甲酰胺，升温至回流后，慢慢滴加固体光气的二氯乙烷溶液，先制备成3,5
‑
二碘水杨酰氯，再与4
‑r/>氨基
‑2‑
氯苯基
‑
对
‑
氯苯基醚进行缩合而得到碘醚柳胺，该工艺用毒性较大的第一类溶剂二氯乙烷做溶剂，对人、畜危害较大，另外，固体光气在使用过程中会部分分解为剧毒的光气，造成分解泄漏事故。
[0004]鉴于现有碘醚柳胺制备方法中存在上述的缺陷，迫切需要开发一种绿色环保、收率高和易于工业化生产的方法。

技术实现思路

[0005]本专利技术要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种操作简单、收率高、绿色环保和易于工业化生产的一锅法制备碘醚柳胺的方法。
[0006]为解决上述技术问题，本专利技术采用以下技术方案：
[0007]一种碘醚柳胺的制备方法，其特征在于：经由下述化学反应方程式制备：
[0008][0009]上述反应方程式具体制备包括以下步骤：
[0010](1)氯化
[0011]在非极性有机溶剂中，在催化剂催化下，加入3，5
‑
二碘水杨酸和氯化亚砜，升温，保温反应一段时间；反应完毕后，向反应液中滴加适量的水后，减压抽走副产的氯化氢和二氧化硫，得到3，5
‑
二碘水杨酰氯溶液备用。
[0012](2)缩合
[0013]在另一个反应瓶中加入4
‑
氨基
‑2‑
氯苯基
‑
对
‑
氯苯基醚和酮类溶剂，升温，滴加3，5
‑
二碘水杨酰氯溶液，滴加完毕，保温反应，降温结晶，抽滤，滤饼用酮类溶剂淋洗，干燥，得到碘醚柳胺。
[0014]所述的一种碘醚柳胺的制备方法，其特征在于：反应步骤(1)中，所述的催化剂为N,N
‑
二异丙基乙胺、吡啶、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、四甲基乙二胺、三丙基胺、4
‑
二甲氨基吡啶、三亚乙基二胺、四丁基氢氧化铵、N
‑
甲基吗啉、三乙胺中的至少一种。
[0015]所述的催化剂优选为4
‑
二甲氨基吡啶、N,N
‑
二异丙基乙胺、四甲基乙二胺中的至少一种。
[0016]所述的催化剂与3，5
‑
二碘水杨酸的摩尔比为0.01～0.08∶1；所述的氯化亚砜与3，5
‑
二碘水杨酸的摩尔比为1.1～1.5∶1。
[0017]所述的非极性有机溶剂为正己烷、环己烷、甲苯、对二甲苯、间二甲苯、邻二甲苯、氯苯、邻二氯苯、庚烷中的至少一种；非极性有机溶剂的用量为3，5
‑
二碘水杨酸重量的1～5倍。
[0018]所述的升温终点温度和保温反应温度为65～75℃，保温时间为1～3小时；所述的滴加水与3，5
‑
二碘水杨酸的摩尔比为0.1～0.5；所述的减压抽氯化氢和二氧化硫的真空度为小于
‑
0.06MPa。
[0019]所述的4
‑
氨基
‑2‑
氯苯基
‑
对
‑
氯苯基醚与3，5
‑
二碘水杨酸的摩尔比为0.98
‑
1.02；所述的酮类溶剂为2
‑
丁酮、甲基异丁基酮、环己酮中的至少一种；酮类溶剂的用量为3，5
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二碘水杨酸重量的2～6倍。
[0020]所述的滴加3，5
‑
二碘水杨酰氯溶液温度为75～82℃，滴加时间是3～5小时；所述的保温反应温度为75～82℃，保温时间为1～4小时。
[0021]所述的降温结晶温度为10～40℃；所述的酮类溶剂洗涤滤饼用量为3，5
‑
二碘水杨酸重量的1～2倍；所述干燥温度为45～55℃，真空度小于
‑
0.08Mpa，时间为10～16小时。
[0022]本专利技术的有益效果在于：
[0023]1)本专利技术采用氯化亚砜代替三氯化磷或固体光气，操作简单、安全绿色环保和易于工业化生产。另外，不会产生大量的含磷废水，降低了废水处理成本。
[0024]2)本专利技术采用酮类溶剂作为缩合溶剂，减少了脱碘杂质和双分子杂质，纯度可达到99.8％以上，脱碘杂质小于0.1％，双分子杂质小于0.1％。收率达到92.5％以上。
附图说明
[0025]图1为碘醚柳胺核磁氢谱谱图
[0026]图2为碘醚柳胺核磁碳谱谱图
[0027]图3为碘醚柳胺质谱谱图
具体实施方式
[0028]下述通过具体的实施例，对本专利技术做详细的描述，以下实施例用于解释本专利技术，而不是对本专利技术的限制。
[0029]实施例1
[0030](1)氯化
[0031]向2L反应瓶投入3，5
‑
二碘水杨酸389.9g(1mol)，4
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二甲氨基吡啶1.22g(0.01mol)，环己烷500.0g，氯化亚砜130.9g(1.1mol)，开启搅拌，升温至65℃，保温反应3小时，降温至50℃以下，滴加水1.8g水，加入环己烷500g，用真空(
‑
0.08mpa)减压抽氯化氢和二氧化硫1小时，得到3，5
‑
二碘水杨酰氯溶液备用。
[0032](2)缩合
[0033]向另一个3L的四口瓶中加入2
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种碘醚柳胺的制备方法，其特征在于，经由下述化学反应方程式制备：上述反应方程式具体制备包括以下步骤：(1)氯化在非极性有机溶剂中，在催化剂催化下，加入3，5
‑
二碘水杨酸和氯化亚砜，升温，保温反应一段时间；反应完毕后，向反应液中滴加适量的水后，减压抽走副产的氯化氢和二氧化硫，得到3，5
‑
二碘水杨酰氯溶液备用；(2)缩合在另一个反应瓶中加入4
‑
氨基
‑2‑
氯苯基
‑
对
‑
氯苯基醚和酮类溶剂，升温，滴加3，5
‑
二碘水杨酰氯溶液，滴加完毕，保温反应，降温结晶，抽滤，滤饼用酮类溶剂淋洗，干燥，得到碘醚柳胺。2.根据权利要求1所述的一种碘醚柳胺的制备方法，其特征在于：反应步骤(1)中，所述的催化剂为N,N
‑
二异丙基乙胺、吡啶、N,N
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二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、四甲基乙二胺、三丙基胺、4
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二甲氨基吡啶、三亚乙基二胺、四丁基氢氧化铵、N
‑
甲基吗啉、三乙胺中的至少一种。3.根据权利要求1所述的一种碘醚柳胺的制备方法，其特征在于：反应步骤(1)中，所述的催化剂优选为4
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二甲氨基吡啶、N,N
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二异丙基乙胺、四甲基乙二胺中的至少一种。4.根据权利要求1所述的一种碘醚柳胺的制备方法，其特征在于：反应步骤(1)中，所述的催化剂与3，5
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二碘水杨酸的摩尔比为0.01～0.08∶1；所述的氯化亚砜与3，5
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二碘水杨酸的摩尔比为1.1～1.5∶1。5.根据权利要求1所述的一种碘醚柳胺的...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱建民，符岩，王学成，李文敏，孟佩玉，蒋泽龙，
申请(专利权)人：内蒙古齐晖药业有限公司，
类型：发明
国别省市：