一种ishikawa试剂的制备方法及其应用技术

本申请公开了一种ishikawa试剂的制备方法及其应用。制备方法：在常温下，等摩尔比的六氟丙烯和二乙胺的二氯甲烷溶液在微反应器中混合反应，再经过管式反应器反应即得到ishikawa试剂。使用本反应装置，只需要普通的冷冻水降温，反应不需要低温(

【技术实现步骤摘要】
一种ishikawa试剂的制备方法及其应用


[0001]本专利技术涉及一种ishikawa试剂的制备方法及其应用，属于医药与化工
，也属于兽药和医药的中间体合成领域。

技术介绍

[0002]氟苯尼考又称氟洛芬，是由美国先令
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葆雅公司研制的新型氯霉素类抗菌药，广泛应用于各种“革兰氏”阴阳性菌和对甲砜霉素产生抗体微生物菌，主要用于鱼类及牛、猪细菌性疾病的治疗，于1990年在日本首次批准上市，其特点抗菌谱广，吸收良好，体内分布广泛，特别是无潜在致再生障碍性贫血,是国外已广泛使用的兽用抗生素，化学名称:N－[2－(1－氟基－3－羟基)对甲砜基苯异丙基]－二氯甲基－1－甲酰胺，结构式：
[0003][0004]氟苯尼考在生产过程中要用到一关键氟化试剂，即ishikawa试剂，传统的生产方法是在反应釜中加入二氯甲烷和二乙胺，用液氮降温至
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20℃以下，缓慢通入六氟丙烯气体，由于该反应放热剧烈，反应过程需要用液氮控制低温反应，同时该反应为气液非均相反应，由于气液接触时间较短，部分六氟丙烯没有反应即从放空管中逸出，液氮在冷却的过程中，冷量未充分利用即进入大气，造成了较大的浪费。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于，针对现有技术中所存在的不足，提供了一种氟苯尼考关键原料ishikawa试剂的制备方法，即使用微反应器和管式反应器联合反应，该方法具有操作简单、成本低、节能环保和易于工业化生产等优点。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0007]一种ishikawa试剂的制备方法，包括以下步骤：
[0008]向微通道反应器中同时加入等摩尔比的二乙胺的二氯甲烷溶液和六氟丙烯，再经过管式反应器反应即得ishikawa试剂(氟化试剂)。
[0009]其中，反应温度为0～25℃；微通道反应器比表面积为100：1；反应过程中降温采用冷冻水，管道反应器长径比为1000：1；二氯甲烷用量为环合物质量的2.5
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4倍。
[0010]一种ishikawa试剂的应用，ishikawa试剂作为氟苯尼考合成过程中的氟化试剂使用，具体的应用如下：
[0011](1)氟化：氟化釜中投入环合物，将缓冲罐内的氟化剂(ishikawa试剂)打入氟化釜，升温至102℃，控制压力0.70Mpa，保温40分钟，氟化结束降温压入水解釜；
[0012](2)水解：加入醋酸钠中和至中性，先常压蒸馏二氯甲烷，再加水减压蒸馏二氯甲烷，蒸馏结束，升温蒸馏水和四氟丙酰胺的共沸物，蒸馏结束，加入异丙醇溶液(或水解母液)水解，水解结束，减压蒸馏异丙醇，降温，压滤得氟苯尼考粗品；
[0013](3)精制：在反应釜中加入异丙醇溶液，投入氟苯尼考粗品和活性炭升温溶解脱色，过滤活性炭，降温、结晶、离心、烘干即得氟苯尼考成品。
[0014]其中，步骤(1)中二乙胺用量为环合物质量的0.25
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0.35倍；步骤(2)中异丙醇用量为环合物质量的7
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9倍；步骤(3)中异丙醇用量为环合物质量的7
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9倍，活性炭用量为环合物质量的0.05
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0.10倍。
[0015]步骤(1)中的环合物为：
[0016][0017]主要化学方程式为：
[0018]ishikawa试剂的制备：
[0019][0020]氟化反应：
[0021][0022]水解反应：
[0023][0024]本专利技术的技术方案所带来的有益效果：
[0025](1)本专利技术提供了一种全新的乙烯卡瓦试剂的制备装置及方法。
[0026](2)本专利技术提供的乙烯卡瓦试剂的制备方法由于温度在常温下0～25℃条件下反应，由于其独特的结构和较大的比表面积，达到了100：1，减少了过去使用液氮降温反应带来的成本增加，使用普通的冷冻水即可，由于反应物料充分接触，且管道反应器独特的长径比，达到了1000：1，使得该反应的时间大大缩短，同时可实现连续化生产，大大提高了生产效率。
[0027](3)本专利技术提供乙烯卡瓦试剂制备方法由于接触充分，反应时间短，使之原料反应彻底，之前六氟丙烯需要过量18％，二乙胺需要过量50％，氟化才能反应完全，现在六氟丙烯只需要过量5％，二乙胺过量10％后续氟化反应就能氟化完全，六氟丙烯的消耗下降了13％，二乙胺的消耗降低了40％，大大降低了生产成本。
附图说明
[0028]图1是反应设备图。
具体实施方式
[0029]下述通过具体的实施例，对本专利技术做详细的描述，以下实施例用于解释本专利技术，而不是对本专利技术的限制。如无特别说明，本申请实施例中的原料和试剂均通过商业途径购买。
[0030]实施例1
[0031]在带有内盘管的不锈钢反应釜中，加入800份二氯甲烷、100份二乙胺，用液氮降温至
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20℃通入160份六氟丙烯，反应结束，即得氟化试剂。
[0032]投入300份环合物，氮气置换，升温至102℃控制压力0.7
‑
0.75Mpa，保温40分钟，降温至压力为0，开始常压蒸馏二氯甲烷，再加水减压蒸馏二氯甲烷，蒸馏结束，继续蒸馏四氟丙酰胺，加入2000份至2500份异丙醇溶液水解，水解结束减压蒸馏异丙醇，压滤得氟苯尼考粗品。
[0033]在反应瓶中投入2000至2500份异丙醇溶液，加入上述一批粗品，15份活性炭脱色，压滤，结晶，过滤，干燥得氟苯尼考成品，收率94.4％，纯度99.1，甲砜霉素杂质0.26％。
[0034]实施例2
[0035]将800份二氯甲烷溶解96份二乙胺，在20～25℃温度条件下同时将156份六氟丙烯通过精确尽量进入微反应器，保证六氟丙烯和二乙胺溶液能同时加完，误差小于1％，再通过管式反应器继续反应，反应结束，即得氟化试剂。
[0036]在氟化釜中投入300份环合物，加入上述氟化剂，氮气置换，升温至102℃控制压力0.7
‑
0.75Mpa，保温40分钟，降温至压力为0，开始常压蒸馏二氯甲烷，再加水减压蒸馏二氯甲烷，蒸馏结束，继续蒸馏四氟丙酰胺，加入2000份至2500份异丙醇溶液水解，水解结束减压蒸馏异丙醇，压滤得氟苯尼考粗品。
[0037]在反应瓶中投入2000至2500份异丙醇溶液，加入上述一批粗品，15份活性炭脱色，压滤，结晶，过滤，干燥得氟苯尼考成品，收率95.2％，纯度99.0％，甲砜霉素杂质0.22％。
[0038]实施例3
[0039]将800份二氯甲烷溶解70份二乙胺，在
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15～
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20℃温度条件下下同时等摩尔比即140份六氟丙烯加入微反应器，再通过管式反应器继续反应，反应结束，即得氟化试剂。
[0040]在氟化釜中投入300份环合物，加入上述氟化剂，氮气置换，升温至102℃控制压力0.7
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种ishikawa试剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：向微通道反应器中同时加入等摩尔比的二乙胺的二氯甲烷溶液和六氟丙烯，再经过管式反应器反应即得ishikawa试剂(氟化试剂)。2.根据权利要求1所述的一种ishikawa试剂的制备方法，其特征在于，反应温度为0～25℃；微通道反应器比表面积为100：1；中间的微孔结构，有利于物料的充分结束和反应热的充分传递，反应过程中降温采用冷冻水，管道反应器长径比为1000：1；长径比大使物料接触时间长，反应更充分，二氯甲烷用量为环合物质量的2.5
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4倍。3.一种ishikawa试剂的应用，其特征在于，ishikawa试剂作为氟苯尼考合成过程中的氟化试剂使用，具体的应用如下：(1)氟化：氟化釜中投入环合物，将缓冲罐内的氟化剂(ishikawa试剂)打入氟化釜，升温至102℃，控制压力0.7...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱建民，刘华，赵刚，潘建留，白玉昕，
申请(专利权)人：内蒙古齐晖药业有限公司，
类型：发明
国别省市：