一种(R)-和(S)-3-奎宁环醇的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种(R)

【技术实现步骤摘要】
一种(R)-和(S)-3-奎宁环醇的制备方法


[0001]本专利技术属于医药化学合成领域，具体涉及一种(R)-和(S)-3-奎宁环醇的制备方法。

技术介绍

[0002]前手性酮或酯转化为手性醇是一类非常重要的化学反应，在工业上和学术界都具有非常广泛的应用(Mealy N,Castaner J.YM-905[J].Drugs Future,1999,24(8):871-874.)。(R)-3-奎宁醇，化学名为(R)-(-)-l-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇，是很多抗胆碱药物的重要中间体，如长期维持治疗慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)的新型抗胆碱能药物阿地溴铵(Aclidinium bromide)、瑞伐托酯(Revatropate)，治疗膀胱过度活动综合症(Overactive Bladder,OAB)的索利那新(Solifenacin)和治疗阿尔兹海默症(Alzheimer
’
s disease,AD)的他沙利定(Talsaclidine)等药物(J.Med.Chem.2005,48(21):6597-6606.)。
[0003][0004](R)-3-奎宁醇的制备方法主要有化学拆分法、化学不对称合成、动力学拆分以及生物不对称还原法，其中化学不对称合成由于其立体选择性高、反应条件温和、环境友好等优势而备受关注(Org.Lett.,2010,12(12):2690-2693.)。
[0005]1.1化学拆分法r/>[0006]化学拆分法是获得手性化合物的经典方法之一。李书彬等(3-奎宁醇的拆分研究[J].安徽化工，2009，35(1)：31-33.)在甲醇溶液中利用硼氢化钾还原法将3-奎宁环酮盐酸盐还原为外消3-奎宁醇，再以V(丙醇)∶V(丙酮)＝3:1的混合溶剂为反应介质，以D-(+)-二苯甲酰酒石酸为拆分剂对外消旋体进行拆分，所得固体经重结晶后得到(R)-3-奎宁醇，ee
奎宁醇，产物ee值大于95％，转化率大于99.5％.反应式如下：
[0015][0016]徐亮等(一种含氮杂环配体过渡金属络合物及其制备和催化应用：PCT/CN2011/080207)将binap、quima等双膦双胺催化剂用于桥环氮杂环及其衍生物以及其它芳基烷基酮或酯催化不对称氢化，反应过程中底物和催化剂摩尔比为1000，20MPa氢气压力下，(S)-3-奎宁醇的ee值为96％。化学不对称催化制备(R)-3-奎宁醇的反应过程中使用少量的金属手性催化剂即可获得较高收率，但金属手性催化剂价格较高，制备过程复杂，增加了反应成本，且部分催化剂不易回收重复利用，对环境造成一定的污染。
[0017]美国专利US7378560和US2008/0249308报道了一些成功的不对称氢化实验，两份专利都以2-氨甲基吡啶衍生物作为配体。尤其是专利US7378560中对叔丁基取代的酮表现出非常高的选择性。而专利US2008/0249308中则提供了一种相对通用的催化剂，表现出中等至良好的立体选择性。目前，该类不对称氢化反应得到(R)-3-奎宁醇最好的光学纯为97％，此外，已报道的催化体系中大部分配体难以合成，成本较高，仍需开发具有更好选择性的催化剂。

技术实现思路

[0018]鉴于现有技术存在的问题，本专利技术旨在提供一种新型的过渡金属络合物，由过渡金属、膦配体以及氮杂环氨配体络合制备，特征在于氮杂环氨配体具有苯并咪唑的结构单元。本专利技术还提供该过渡金属络合物的合成方法。
[0019]本专利技术还提供上述络合物的应用，即应用于简单酮的催化不对称氢化，进一步描述为3-奎宁环酮及其衍生物的不对称氢化反应。
[0020]本专利技术通过以下技术方案来实现，一种(R)-和(S)-3-奎宁环醇的制备方法，包括如下步骤:
[0021]利用手性催化剂RuXY-Diphosphine-bimaH和碱作用下将3-奎宁环酮不对称氢化还原得到光学纯的3-奎宁环醇。
[0022][0023]所述手性催化剂RuXY-Diphosphine-bimaH是一类苯并咪唑类含氮杂环配体过渡金属络合物，其结构如下：
[0024][0025]其中，X、Y分别可以是氯、溴、碘、醋酸根、三氟甲磺酸根或氢；
[0026]当为式(I)的含氮杂环配体过渡金属络合物时，其中R1代表手性或非手性的有机碳氢基团；R2，R3，R4和R5和R6可以相同也可以不同，为1～6个碳原子的脂肪烃或6～12个碳原子的芳香性基团；R7可以为苯环上邻位，间位或对位取代的甲基、乙基、卤素、氰基、硝基、三氟甲磺酰基、烷氧基和巯基等脂肪或芳香基取代基团；R8代表手性或非手性的有机碳氢基团，如甲基、苯基等。
[0027]作为本专利技术的一种优选技术方案，当X，Y为OAc时，为式(I)-1、(I)-2或者(I)-3的含氮杂环配体过渡金属络合物，其结构如下所示：
[0028]或者或者
[0029]作为本专利技术的一种优选技术方案，其中双膦配体包含但不限于以下膦配体及其衍生物：Binap、Biphep、BPE、DIPAMP、DIOP、Duphos、C
n
*-Tunephos、Segphos、Chiraphos、Skewphos、Phanephos、Norphos和DuanPhos及其它膦配体。双胺配体中，R6可以单独为氢，当R6不是氢时，所说的氮杂氨配体(I)可以是具有R或S构型的手性配体，也可以不具有手性；上述R6基团可以为烷基或者芳基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、3，5-二甲基苄基、1-萘基、2-萘基等。
[0030]优选如下：
[0031][0032][0033]其中Ar基团可以为苯基、苄基、3,5-二甲基苯基、3,5-二叔丁基苯基、甲基对异丙基苯基等芳基。双膦配体可以为R或S构型，当有两个手性中心时，可以为R,R或S,S构型。
[0034]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述一种苯并咪唑类含氮杂环配体过渡金属络合物，其中双胺配体构型可选择R或S构型。R6可以单独为氢，当R6不为氢时，所说的氮杂氨配体可以是具有R或S构型的手性配体，也可以不具有手性；上述R6基团可以为烷基或者芳基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、3，5-二甲基苄基、1-萘基、2-萘基。如当双膦配体优选为(R)-Binap，X,Y＝Cl，双胺配体优选(S)-构型，苯并咪唑环上胺基分别为仲胺和叔胺时，所述结构包含但不限于此，具体如下：
[0035][0036]如当双膦配体优选为(R)-Binap，X,Y＝OAc，双胺配体优选(S)-构型，苯并咪唑环上胺基分别为仲胺和叔胺时，所述结构包含但不限于此，举例如下：
[0037][0038]其中R基团可以为苯环上邻位，间位或对位取代的甲基、乙基、卤素、氰基、硝基、三氟甲磺酸基、烷氧基和巯基等脂肪或芳香基取代基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种(R)-和(S)-3-奎宁环醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤:利用手性催化剂RuXY-Diphosphine-bimaH和碱作用下将3-奎宁环酮不对称氢化还原得到光学纯的3-奎宁环醇。2.根据权利要求1所述的一种(R)-和(S)-3-奎宁环醇的制备方法，其特征在于，所述手性催化剂RuXY-Diphosphine-bimaH是一类苯并咪唑类含氮杂环配体过渡金属络合物，其结构如下所示：其中，X、Y分别可以是氯、溴、碘、醋酸根、三氟甲磺酸根或氢；当为式(I)的含氮杂环配体过渡金属络合物时，其中R1代表手性或非手性的有机碳氢基团；R2，R3，R4，R5和R6可以相同也可以不同，为1～6个碳原子的脂肪烃或6～12个碳原子的芳香性基团；R7可以为苯环上邻位，间位或对位取代的甲基、乙基、卤素、氰基、硝基、三氟甲磺酰基、烷氧基和巯基等脂肪或芳香基取代基团；R8代表手性或非手性的有机碳氢基团，如甲基、苯基等。3.一类苯并咪唑类含氮杂环配体过渡金属络合物，其特征在于，为手性催化剂RuXY-Diphosphine-bimaH，当X，Y为OAc时，其结构如下所示：或者或者当为式(I)-1、(I)-2或者(I)-3的含氮杂环配体过渡金属络合物时，其中R1代表手性或非手性的有机碳氢基团；R2，R3，R4，R5和R6可以相同也可以不同，为1～6个碳原子的脂肪烃或6～12个碳原子的芳香性基团；R7可以为苯环上邻位，间位或对位取代的甲基、乙基、卤素、氰基、硝基、三氟甲磺酰基、烷氧基和巯基等脂肪或芳香基取代基团；R8代表手性或非手性的有机碳氢基团，如甲基、苯基等。4.根据权利要求2所述一种苯并咪唑类含氮杂环配体过渡金属络合物，其特征在于，其中双膦配体Diphosphine包含但不限于以下膦配体及其衍生物：Binap、Biphep、BPE、DIPAMP、DIOP、Duphos、C
n
*-Tunephos、Segphos、Chiraphos、Skewphos、Phanephos、Norphos和DuanPhos及其它膦配体，如RuX
2-[(R)-Binap]-[(S)-Bn-bimaH](I)等，具体如下：
其中Ar基团可以为苯基、苄基、3,5-二甲基苯基、3,5-二叔丁基苯基、甲基对异丙基苯基等芳基。双膦配体可以为R或S构型，当有两个手性中心时，可以为R,R或S,S构型。5.根据权利要求2所述一种苯并咪唑类含氮杂环配体过渡金属络合物，其特征在于，其中双胺配体构型可选择R或S构型。R6可以单独为氢，当R6不为氢时，所说的氮杂氨配体可以是具有R或S构型的手性配体，也可以不具有手...

【专利技术属性】
技术研发人员：稂琪伟，丁小兵，高爽，苏伟，
申请(专利权)人：凯特立斯深圳科技有限公司，
类型：发明
国别省市：