一种2制造技术

本发明专利技术公开了2'

【技术实现步骤摘要】
一种2'
‑
O
‑
(2
‑
甲氧乙基)鸟苷的合成工艺


[0001]本专利技术属于化学合成领域，更具体地说，涉及2'
‑
O
‑
(2
‑
甲氧乙基)鸟苷的合成工艺。

技术介绍

[0002]基因疗法是当今最前沿的技术之一，在治疗肿瘤、遗传性疾病、代谢疾病，预防性传染病等方面不断取得突破性进展。其中，小核酸药物是目前发展最为迅猛的基因疗法之一，正在成为新药研发第三次浪潮中的佼佼者。未来，随着小核酸药物的应用领域和
不断突破创新，技术的更新将有助于小核酸药物的发展，市场需求和市场规模将持续扩大。
[0003]反义寡核苷酸（ASOs）是一类新兴的小核酸药物，具有高选择性和亲和力特性。近年，随着基因组创药的发展，反义寡核苷酸药物被急速开发，随着第二代反义寡核苷酸药物的深入研究，人们发现在核苷酸中引入2
’‑
O
‑
烷基核苷，可增强与RNA的亲和力，增强寡核苷酸对核酸内切与外切酶的抗性，这其中又以2
’‑
O
‑
甲氧乙基的效果比较优越。因此，2'
‑
O
‑
(2
‑
甲氧乙基)鸟苷在医药领域具有重要的市场前景。
[0004]迄今为止，制备2'
‑
O
‑
(2
‑
甲氧乙基)鸟苷的方法主要有以下几种方法。
[0005]1．US20080234475 A1中公开的2'
‑
O
‑
(2
‑
甲氧乙基)鸟苷的制备方法，其反应方程式如下：。
[0006]该方法中第一步使用三(2
‑
甲氧基乙基)硼酸酯作为烷基化试剂，该反应对含水要求非常高，并且为高温反应。第二步使用雷尼镍脱硫，对生产设备要求比较高，对生产安全和环境保护方面来说存在很大的问题。另外，该方法中所用的原料供应商较少，且价格昂贵，不利于工业化生产。
[0007]2. WO2003087053 A2中公开的2'
‑
O
‑
(2
‑
甲氧乙基)鸟苷的制备方法，其反应方程式如下：。
[0008]该方法中第一步使用MDPSCl2作为保护基，同时保护3
’
与5
’
位的羟基，第二步利用
2
‑
溴乙基甲基醚作为烷基化试剂，在NaHMDS、TBAI存在下反应，第三步利用四丁基氟化铵脱保护。该方法的缺点是：MDPSCl2保护基尚未工业化，价格昂贵，故无法商业化运用。并且纯化最终产物时四丁基氟化铵难以完全去除。
[0009]3.
ꢀ“
PROCESS RESEARCH ON THE PREPARATION OF DMT PROTECTED 2'
‑
O
‑
METHOXYETHYLGUANOSINE FOR OLIGONUCLEOTIDE SYNTHESIS IN THERAPEUTIC APPLICATIONS”, Shabbir Ali S. Taj, et al., Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids, 27(9):1024
–
1033, 2008公开了2'
‑
O
‑
(2
‑
甲氧乙基)鸟苷的制备方法，其反应方程式如下：。
[0010]该方法中第一步中利用2
‑
氨基腺苷为起始原料在KOH存在下与2
‑
溴乙基甲基醚反应生成中间产物，第二步中，中间产物使用腺苷脱氨酶，在磷酸钠缓冲液中反应生成2'
‑
O
‑
(2
‑
甲氧乙基)鸟苷。该方法的缺点是：第二步的条件比较苛刻，且原料价格比较昂贵，不利于工业化大规模生产。
[0011]另外，上面提到的现有技术“PROCESS RESEARCH ON THE PREPARATION OF DMT PROTECTED 2'
‑
O
‑
METHOXYETHYLGUANOSINE FOR OLIGONUCLEOTIDE SYNTHESIS IN THERAPEUTIC APPLICATIONS”, Shabbir Ali S. Taj, et al., Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids, 27(9):1024
–
1033, 2008中还提到直接烷基化鸟苷是不可取的，因为直接烷基化导致大部分产物为碱基部分烷基化（O6烷基化）产物，该是副产物，因此该文献舍弃了使用鸟苷作为起始原料通过直接烷基化其上的2'
‑
O，合成2'
‑
O
‑
(2
‑
甲氧乙基)鸟苷。
[0012]因此，本领域迫切需要一种适合工业化生产，对设备要求不高，原料易得，并且能够得到高纯度的2'
‑
O
‑
(2
‑
甲氧乙基)鸟苷的制备方法。

技术实现思路

[0013]为了解决现有技术存在的问题，本专利技术的目的在于提供一种2'
‑
O
‑
(2
‑
甲氧乙基)鸟苷的合成工艺，该合成工艺以鸟苷为原料经一步反应制备得到2'
‑
O
‑
(2
‑
甲氧乙基)鸟苷，原料便宜易得、生产效率高，工艺简单、易于放大生产、对设备要求也不高。为实现本专利技术的目的，本专利技术采用以下技术方案：式II所示2'
‑
O
‑
(2
‑
甲氧乙基)鸟苷的合成工艺，该合成工艺包括步骤(i)：将式I所示鸟苷与烷基化试剂，在反应溶剂中，在碱存在下，反应生成式II所示2'
‑
O
‑
(2
‑
甲氧乙基)鸟苷，其反应方程式如下：
。
[0014]优选地，步骤(i)中式I所示鸟苷与所述烷基化试剂的摩尔比为1：1~1：10，更优选1：1~1：2，最优选1~1：1.5。
[0015]优选地，步骤(i)中式I所示鸟苷与所述碱的摩尔比为1：1~1：10，更优选1：1~1：4，最优选1~1：3。
[0016]优选地，步骤(i)中反应溶剂与式I所示鸟苷的体积摩尔比为5~50L/mol，更优选15~25L/mol。
[0017]优选地，步骤(i)中反应温度为10~100℃。
[0018]优选地，上述烷基化试剂选自2
‑
氯乙基甲基醚、2
‑
溴乙基甲基醚、2
‑
碘乙基甲基醚、甲磺酸2
‑
甲氧基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式II所示2'
‑
O
‑
(2
‑
甲氧乙基)鸟苷的合成工艺，其特征在于，所述合成工艺包括步骤(i)：将式I所示鸟苷与烷基化试剂，在反应溶剂中，在碱存在下，反应生成II所示2'
‑
O
‑
(2
‑
甲氧乙基)鸟苷，其反应方程式如下：。2.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤(i)具有一个或多个选自下列的特征：式I所示鸟苷与所述烷基化试剂的摩尔比为1：1~1：10，和/或式I所示鸟苷与所述碱的摩尔比为1：1~1：10，和/或所述反应溶剂与式I所示鸟苷的体积摩尔比为5~50L/mol。3.根据权利要求1或2所述的合成工艺，其特征在于，所述烷基化试剂选自2
‑
氯乙基甲基醚、2
‑
溴乙基甲基醚、2
‑
碘乙基甲基醚、甲磺酸2
‑
甲氧基乙酯、对甲苯磺酸2
‑
甲氧基乙酯或对氯苯磺酸2
‑
甲氧基乙酯。4.根据权利要求3所述的合成工艺，其特征在于，当所述烷基化试剂选自2
‑
氯乙基甲基醚或2
‑
溴乙基甲基醚时，步骤(i)的反应体系还包括碘催化剂。5.根据权利要求4所述的合成工艺，其特征在于，所述碘催化剂选自碘化钾、碘化钠和四丁基碘化铵中的一种或多种。6.根据权利要求1或2所述的合成工艺，其特征在于，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、丁基锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾和双（三甲基硅基）氨基钠中的一种或多种。7.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄培晨，郭万成，刘斌，房杰，李金亮，熊志刚，王星，
申请(专利权)人：奥锐特药业天津有限公司，
类型：发明
国别省市：