作为TRK抑制剂的杂环化合物制造技术

本发明专利技术涉及化合物、含有其的药物组合物、以及它们的制备方法,和其作为TRK抑制剂的用途。所述化合物为式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化合物、多晶型体、异构体、稳定同位素衍生物。本发明专利技术还涉及所述化合物用于治疗或预防由TRK介导的相关疾病例如肿瘤的用途以及应用其治疗所述疾病的方法。

Heterocyclic compounds as Trk inhibitors

【技术实现步骤摘要】
作为TRK抑制剂的杂环化合物
本专利技术涉及化合物、含有其的药物组合物和其作为TRK抑制剂的用途。更具体说，本专利技术提供了新的作为TRK抑制剂的化合物、含有这种化合物的药物组合物和应用所述化合物治疗或预防由TRK介导的相关疾病的方法，所述相关疾病例如肿瘤。本专利技术还涉及制备下文所描述的化合物的方法。
技术介绍
TRK(Tropomyosinreceptorkinase，原肌球蛋白受体激酶)是存在于多种组织中神经营养受体的酪氨酸激酶，在细胞增值和成活过程中活化多种下游过程。TRK原癌基因家族有三个成员：TRKA、B和C，分别通过NTRK1、NTRK2、NTRK3编码。神经营养因子和TRK蛋白的结合导致受体二聚化、磷酸化和下游的信号通路激活，包括Ras/MAPK、PI3K/AKT和PLCγ通路，从而调节细胞增殖、分化、代谢、凋亡（BrodeurG.M.,MinturnJ.E.,HoR,etal.ClinicalCancerResearch,2009,15,3244-50）。激酶融合的基因组学分析确认NTRK基因融合出现在多种癌症中：例如胶质瘤、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I所示的化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐：



I
其中：
L1选自-NR6C(O)-、-NR6CON(R7)-、-NR6S(O)m-和-NR6S(O)mN(R7)-，其中NR6与所述被R1、R2、R3取代的含氮杂芳基连接，优选地，L1选自-NR6C(O)-和-NR6CON(R7)-，其中NR6与所述被R1、R2、R3取代的含氮杂芳基连接；L1最优选选自NR6CON(R7)-,其中NR6与所述被R1、R2、R3取代的含氮杂芳基连接;
L2选自C1-C8亚烷基、C2-C8亚烯基、C2-C8亚炔基和C3-C8亚环基，其中所述亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环基任选可被一个或多个G1所取代，L2优选选自任选被一个或多个G1所取代的C1-C6亚烷基和C2-C6亚烯基，L2更优选选自任选被一个或多个G1所取代的C1-C4亚烷基；
L3选自化学单键、-O-和-N(Rx)-，L3优选选自化学单键和-O-，L3最优选选自-O-；
R1、R2、R3各自独立选自氢、卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环基、3-8元杂环基、芳基、杂芳基、醛基、-NR8R9、-C(O)R10、羧基、烯基、炔基、-OR10、-OC(O)NR8R9、-C(O)OR10、-C(O)NR8R9、-NR11C(O)R10、-NR11C(O)NR8R9、-S(O)mR10、-NR11S(O)mR10、-SR10、-S(O)mNR8R9和-NR11S(O)mNR8R9，其中所述烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环基、3-8元杂环基、-OR12、-NR13R14、-OC(O)NR13R14、-C(O)OR12、-C(O)R12、-C(O)NR13R14、-NR15C(O)R12、-NR15C(O)NR13R14、-S(O)mR12、-NR15S(O)mR12、-SR12、-S(O)mNR13R14和-NR15S(O)mNR13R14的取代基所取代，优选R2、R3均为氢；更优选R1、R2、R3均为氢；
R4选自氢、卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环基、3-8元杂环基、芳基、杂芳基、醛基、-C(O)R10、羧基、烯基、炔基、-OR10、-NR8R9-OC(O)NR8R9、-C(O)OR10、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R10、-NR10C(O)NR8R9、-S(O)mR10、-NR8S(O)mR10、-SR10、-S(O)mNR8R9和-NR10S(O)mNR8R9，优选R4选自氢、卤素，更优选R4为氢或氟；
R5选自氢、卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环基、3-8元杂环基、芳基、杂芳基、醛基、-C(O)R10、羧基、烯基、炔基、-OR10、-NR8R9-OC(O)NR8R9、-C(O)OR10、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R10、-NR10C(O)NR8R9、-S(O)mR10、-NR8S(O)mR10、-SR10、-S(O)mNR8R9和-NR10S(O)mNR8R9，优选R5选自氢、卤素、C1-C6烷基和C3-C6环基，更优选R5选自氢、卤素、C1-C4烷基和C3-C6环基，进一步优选R5选自氢和卤素，最优选R5选自氟；
R6、R7、Rx各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、杂烷基、C3-C8环基、3-8元单环杂环基、单环杂芳基、单环芳基、烯基和炔基，优选R6、R7、Rx各自独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基，进一步优选R6、R7、Rx各自独立地选自氢、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基，更进一步优选R6、R7、Rx各自独立地选自氢和C1-C4烷基；
G1选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环基、3-8元杂环基、芳基、杂芳基、醛基、-NR8R9、-C(O)R10、羧基、烯基、炔基、-OR10、-OC(O)NR8R9、-C(O)OR10、-C(O)NR8R9、-NR11C(O)R10、-NR11C(O)NR8R9、-S(O)mR10、-NR11S(O)mR10、-SR10、-S(O)mNR8R9和-NR11S(O)mNR8R9，优选G1选自卤素、C1-C6烷基、-OR10、-NR8R9，更优选G1选自卤素、C1-C4烷基、-OR10、-NR8R9，其中所述烷基任选被一个或多个选自卤素、-OR16、-NR13R14的取代基所取代；当两个G1位于同一个碳原子上或者相邻碳原子上时，这两个G1任选与其连接的碳原子一起形成3-8元环基，优选形成3-6元环烷基，所形成的环烷基任选被一个或多个选自卤素，OR16、-NR13R14的取代基所取代；
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、杂烷基、C3-C8环基、3-8元单环杂环基、单环杂芳基、单环芳基、烯基和炔基；R8和R9、R13和R14可以形成3-7元的杂环基；
且m为1或2；
其中所述化合物不包括下列化合物（1）至（7）：

。


2.根据权利要求1的化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐，
其中：
L1选自-NR6C(O)-、-NR6CON(R7)-、-NR6S(O)m-和-NR6S(O)mN(R7)-，其中NR6与所述被R1、R2、R3取代的含氮杂芳基连接；
L2选自C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基和C3-C6亚环基，其中所述亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环基任选可被一个或多个G1所取代；
L3选自化学单键和-O-；
R1、R2、R3各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环基、3-6元杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环基和3-6元杂环基的取代基所取代；
R4选自氢、卤素、-NR8R9、-OR10；
R5选自氢、卤素、C1-C6烷基和C3-C6环基；
R6、R7各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
G1选自卤素、C1-C6烷基、-NR8R9、-OR10，其中所述烷基任选被一个或多个选自卤素、-NR11R12、-OR16的取代基所取代；
R8、R9、R10、R11、R12和R16各自独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
且m为1或2；
其中所述化合物不包括下列化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：孔祥龙，周超，郑之祥，
申请(专利权)人：北京诺诚健华医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11