【技术实现步骤摘要】
酪氨酸激酶抑制剂及其用途
本专利技术属于医药
，具体涉及大环类酪氨酸激酶抑制剂化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体，更具体的，所述的酪氨酸激酶为TRK、ALK和/或ROS1中一种或多种，含有所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体的用途。
技术介绍
癌症，又称恶性肿瘤，已严重威胁着人类的健康和生命。2004年，全球有740万人死于癌症。2008年，中国进行了第三次全国死因情况调查，表明中国癌症死亡率在过去30年间增长了八成左右，每年死于癌症的人接近200万，形势非常严峻。分子靶向治疗是近年癌症治疗上的重大突破。相对于手术、放疗及化疗等传统的治疗手段，分子靶向治疗以其高特异性和相对较低的毒副反应为癌症的治疗开辟了一个新天地，已逐渐成为晚期患者的标准治疗方案。蛋白激酶作为靶向治疗的一大领域，是细胞生长、增殖和存活的关键调控剂，遗传和表观遗传改变都将可能导致癌症的...
【技术保护点】
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，/n
【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，
其中，
X1、每一X2、每一X3、每一L1分别独立的选自-C(R3)(R4)-、-N(R5)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
环A选自3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基；
环B选自不存在、3-10元环烷基或3-10元杂环基；当环B选自不存在时，X2和X3直接通过化学键相连接；
每一R1、R2、R3、R4分别独立的选自氢，卤素，硝基，氰基，或任选被一个或多个Q1取代的如下基团：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-ORa、-SRa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)ORa、-OS(O)Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)NRaRb、-S(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)ORb、-NRaS(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2ORa、-OS(O)2Ra、-OS(O)2ORa、-OS(O)2NRaRb、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)2ORb、-NRaS(O)2NRaRb、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；每个Q1分别独立的选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
每一R5选自氢，或任选被一个或多个Q2取代的如下基团：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)ORa、-S(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2ORa、-S(O)2NRaRb、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；每个Q2分别独立的选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
或者X1与L1共同形成任选取代的3-10元环烷基、3-10元杂环基或5-6元单杂芳基；所述取代基分别独立的选自R3、R4、R5、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
每一Ra、Rb分别独立的选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
m、n、p、q、t分别独立的选自0、1、2、3、4、5；
当q＝0且p＝1且环B为杂环基时，X2不为-O-；
当-(X2)p-为-O-且-(X3)q-为-NH-且环B为5-6元环烷基或5-6元杂环基时，环B不通过相邻的两个环原子与-(X2)p-和-(X3)q-相连。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，
其中，
X1、每一X2、每一X3、每一L1分别独立的选自-C(R3)(R4)-、-N(R5)-或-O-；
环A选自6-8元单芳基、5-8元单杂芳基、8-10元稠环基、8-10元稠杂环基或8-10元稠芳基或8-10元稠杂芳基；
环B选自不存在、3-8元环烷基或3-8元杂环基；
每一R1、R2、R3、R4分别独立的选自氢，卤素，硝基，氰基，或任选被1-3个Q1取代的如下基团：C1-6烷基、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、3-8元环烷基、3-8元杂环基、6-8元单芳基或5-8元单杂芳基；每个Q1分别独立的选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
每一R5选自氢，或任选被1-3个Q2取代的如下基团：C1-6烷基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、3-8元环烷基或3-8元杂环基；每个Q2分别独立的选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-8元环烷基或3-8元杂环基；
或者X1与L1共同形成任选取代的3-8元环烷基、3-8元杂环基或5-6元单杂芳基；所述取代基分别独立的选自R3、R4、R5、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；每一Ra、Rb分别独立的选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-8元环烷基或3-8元杂环基；
m、n、p、q、t分别独立的选自0、1、2、3、4、5；
当q＝0且p＝1且环B为杂环基时，X2不为-O-；
当-(X2)p-为-O-且-(X3)q-为-NH-且环B为5-6元环烷基或5-6元杂环基时，环B不通过相邻的两个环原子与-(X2)p-和-(X3)q-相连。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，
其中，X1、L1分别独立的选自-N(R5)-或-C(R3)(R4)-；
每一X2选自-C(R3)(R4)-、-N(R5)-或-O-；
每一X3选自-C(R3)(R4)-或-N(R5)-；每一R1、R2、R3、R4分别独立的选自氢，卤素，硝基，氰基，或任选被1-3个Q1取代的如下基团：C1-6烷基、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、3-6元环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-6元单杂芳基；每个Q1分别独立的选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
每一R5分别独立的选自氢，或任选被1-3个Q2取代的如下基团：C1-6烷基、-C(O)Ra、3-6元环烷基或3-6元杂环基；每个Q2分别独立的选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-6元环烷基或3-6元杂环基；
或者X1与L1共同形成任选取代的3-6元杂环基或5-6元单杂芳基；所述取代基分别独立的选自R3、R4、R5、卤素、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
每一Ra、Rb分别独立的选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-6元环烷基或3-6元杂环基；
环A选自苯基、5-6元单杂芳基、8-10元稠环基、8-10元稠杂环基；
环B选自不存在、3-6元环烷基或3-6元杂环基；
m为0或1；
n、p、q分别独立的选自0，1或2；
t为0或1；
当q＝0且p＝1且环B为杂环基时，X2不为-O-；
当-(X2)p-为-O-且-(X3)q-为-NH-且环B为5-6元环烷基或5-6元杂环基时，环B不通过相邻的两个环原子与-(X2)p-和-(X3)q-相连。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，
其中，X1、L1分别独立的选自-N(R5)-或-C(R3)(R4)-；
每一X2分别独立的选自-C(R3)(R4)-、-N(R5)-或-O-；
每一X3选自-C(R3)(R4)-或-N(R5)-；
环A选自苯基或5-6元单杂芳基；优选5-6元含氮单杂芳基；
环B选自3-6元饱和环烷基或3-6元饱和杂环基；优选为3-6元饱和含氮杂环基；更优选为3-4元饱和环烷基或3-4元饱和含氮杂环基，优选环B分别通过环氮原子与X2和/或X3相连接；
每一R1、R2分别独立的选自氢，卤素，或任选被1-3个Q1取代的如下基团：C1-4烷基、-ORa、-NRaRb；每个Q1分别独立的选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
每一Ra、Rb分别独立的选自氢或C1-4烷基；
每一R3、R4分别独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
每一R5选自氢，或任选被1-2个Q2取代的C1-4烷基；每个Q2分别独立的选自羟基、氨基、卤素或C1-4烷氧基；
或者X1与L1共同形成任选取代的3-6元饱和含氮杂环基或5-6元含氮单杂芳基，其中所述3-6元饱和含氮杂环基含有1个氮原子和0-2个独立的选自N、O、S和/或C(O)的原子或基团；更优选为5-6元饱和含氮杂环基，且所述5-6元饱和含氮杂环基含有1个氮原子和0-1个独立的选自N或O的原子；所述取代基分别独立的选自R3、R4、R5、卤素、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
m为1；
n为0，1或2；
p为0或1；
q为0，1或2；优选的，当q＝2时，-(X3)q-优选为-C(R3)(R4)-N(R5)-，更优选的，-N(R5)-与母核中的羰基相连接；
t为0或1；
当q＝0且p＝1且环B为杂环基时，X2不为-O-；
当-(X2)p-为-O-且-(X3)q-为-NH-且环B为5-6元环烷基或5-6元杂环基时，环B不通过相邻的两个环原子与-(X2)p-和-(X3)q-相连。
5.如权利要求3-4任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，
其中，X1、L1分别独立的选自-N(R5)-或-C(R3)(R4)-；
每一X2分别独立的选自-C(R3)(R4)-、-N(R5)-或-O-；
每一X3选自-C(R3)(R4)-或-N(R5)-；
环A选自苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1,3,5-三嗪基或四嗪基；
环B选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丙基、氧杂环丙基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、六氢嘧啶基、六氢哒嗪基、1,2-异噁嗪烷基或1,3,5-三嗪烷基；环B为含氮杂环时，优选通过环氮原子与X2和/或X3相连接；
每一R1、R2分别独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘斌，
申请(专利权)人：山东轩竹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。