含有氨基吡唑并嘧啶的大环化合物及其药物组合物和用途制造技术

本申请涉及式(I)所示的含有氨基吡唑并嘧啶的大环化合物、其药物组合物及其在抑制Trk激酶的活性以及治疗哺乳动物的由Trk激酶介导的疾病中的用途。

Macrocyclic compounds containing aminopyrazoxapyrimidine and their pharmaceutical compositions and uses

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有氨基吡唑并嘧啶的大环化合物及其药物组合物和用途相关申请的引用本申请要求于2017年8月23日向中华人民共和国知识产权局提交的申请号为201710728132.X的中国专利技术专利申请的权益，在此将它的全部内容以援引的方式整体并入本文中。
本申请涉及含有氨基吡唑并嘧啶的大环化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物及其在治疗Trk激酶介导的疾病中的用途。
技术介绍
NTRK/TRK(Tropomyosin receptor kinase)，神经营养因子酪氨酸激酶受体，隶属于受体酪氨酸激酶家族。Trk家族主要包括3个成员，NTRK1/TrkA，NTRK2/TrkB和NTRK3/TrkC；其中，NGF(神经生长因子)结合TrkA，BDNF(衍生的神经营养因子)结合TrkB，以及NT3(神经营养因子3)结合TrkC。Trk激酶在神经的发育过程中发挥重要的生理功能。大量的研究表明Trk信号转导通途的活化与肿瘤的发生发展也有很强的相关性，在神经细胞瘤、肺腺癌、胰腺癌、乳腺癌等中都发现了活化的Trk信号蛋白。近几年来多种Trk融合蛋白的发现，更显示了其促进肿瘤发生的生物学功能。最早的TPM3-TrkA融合蛋白是在结肠癌细胞中发现的。后来在不同类型的患有如肺癌，头颈癌、乳腺癌、甲状腺癌、神经胶质瘤等肿瘤的病人样本中发现了不同类型的Trk融合蛋白，如CD74-NTRK1、MPRIP-NTRK1、QKI-NTRK2、ETV6-NTRK3和BTB1-NTRK3等。这些不同的NTRK融合蛋白在不需要配体结合的情况下，自身处于高度活化的激酶活性状态，因而能够持续性地磷酸化下游的信号途径，诱导细胞增殖，促进肿瘤的发生、发展，而且在癌症的临床前模型中，Trk抑制剂在抑制肿瘤生长与阻止肿瘤转移中有效。因此，近几年来，Trk融合蛋白已经成为一个有效的抗癌靶点，例如WO2010048314、WO2012116217、WO2010033941、WO2011146336、WO2017035354等均公开了具有不同母核的Trk激酶抑制剂。鉴于Trk激酶的重要生理功能，寻找有效的Trk激酶抑制剂是十分必要的。专利技术概述一方面，本申请涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，X选自键、-O-、-S-或-NR4-；Y选自其中“*”表示Y基团与氨基吡唑并嘧啶环相连接的一端；R1和R2独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、羟基、氰基或氨基，其中，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基或氨基的取代基取代；或R1和R2共同构成R3选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、羟基、氰基或氨基，其中，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基或氨基的取代基取代；R4和R5独立地选自氢或C1-C6烷基；m选自0、1、2、3、4、5或6；n选自0、1、2、3、4、5、6或7；Cy选自6-10元芳香环、5-10元芳杂环、3-10元脂杂环或3-10元环烷烃，其中，6-10元芳香环、5-10元芳杂环、3-10元脂杂环或3-10元环烷烃任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、羟基、氰基或氨基的取代基取代。另一方面，本申请涉及药物组合物，其包含本申请的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。再一方面，本申请涉及治疗哺乳动物的由Trk激酶介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。再一方面，本申请涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备用于预防或者治疗由Trk激酶介导的疾病的药物中的用途。还一方面，本申请涉及用于预防或者治疗由Trk激酶介导的疾病的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。专利技术详述本申请涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，X选自键、-O-、-S-或-NR4-；Y选自其中“*”表示Y基团与氨基吡唑并嘧啶环相连接的一端；R1和R2独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、羟基、氰基或氨基，其中，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基或氨基的取代基取代；或R1和R2共同构成R3选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、羟基、氰基或氨基，其中，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基或氨基的取代基取代；R4和R5独立地选自氢或C1-C6烷基；m选自0、1、2、3、4、5或6；n选自0、1、2、3、4、5、6或7；Cy选自6-10元芳香环、5-10元芳杂环、3-10元脂杂环或3-10元环烷烃，其中，6-10元芳香环、5-10元芳杂环、3-10元脂杂环或3-10元环烷烃任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、羟基、氰基或氨基的取代基取代。在一些实施方案中，X选自键或-O-。在一些实施方案中，R4选自氢或C1-C3烷基，优选为氢。在一些实施方案中，Y选自其中“*”表示Y基团与氨基吡唑并嘧啶环相连接的一端。在一些实施方案中，R5选自氢或C1-C3烷基。在一些典型的实施方案中，R5选自氢或甲基。在一些更为典型的实施方案中，Y选自*-CONH-、*-CON(CH3)-或*–CONHO-，其中“*”表示Y基团与氨基吡唑并嘧啶环相连接的一端。在一些实施方案中，R1和R2独立地选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、羟基、氰基或氨基，其中，C1-C3烷基和C1-C3烷氧基任选地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、碘、硝基、羟基、氰基或氨基的取代基取代。在一些典型的实施方案中，R1和R2独立地选自氢、氟或C1-C3烷基。在一些更为典型的实施方案中，R1和R2独立地选自氢、氟或甲基。在一些实施方案中，m本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170823 CN 201710728132X式(I)化合物或其药学上可接受的盐，



其中，X选自键、-O-、-S-或-NR
4-；

Y选自
其中“*”表示Y基团与氨基吡唑并嘧啶环相连接的一端；

R
1和R
2独立地选自氢、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、卤素、硝基、羟基、氰基或氨基，其中，C
1-C
6烷基和C
1-C
6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基或氨基的取代基取代；

或R
1和R
2共同构成

R
3选自C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、卤素、硝基、羟基、氰基或氨基，其中，C
1-C
6烷基和C
1-C
6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基或氨基的取代基取代；

R
4和R
5独立地选自氢或C
1-C
6烷基；

m选自0、1、2、3、4、5或6；
n选自0、1、2、3、4、5、6或7；
Cy选自6-10元芳香环、5-10元芳杂环、3-10元脂杂环或3-10元环烷烃，其中，6-10元芳香环、5-10元芳杂环、3-10元脂杂环或3-10元环烷烃任选地被一个或多个独立地选自C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、
卤素、硝基、羟基、氰基或氨基的取代基取代。



如权利要求1所述的化合物，其中X选自键或-O-。


如权利要求1或2所述的化合物，其中Y选自
其中“*”表示Y基团与氨基吡唑并嘧啶环相连接的一端。



如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R
5选自氢或C
1-C
3烷基；优选地，R
5选自氢或甲基。



如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R
1和R
2独立地选自氢、C
1-C
3烷基、C
1-C
3烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、羟基、氰基或氨基，其中，C
1-C
3烷基和C
1-C
3烷氧基任选地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、碘、硝基、羟基、氰基或氨基的取代基取代；优选地，R
1和R
2独立地选自氢、氟或C
1-C
3烷基；进一步优选地，R
1和R
2独立地选自氢、氟或甲基。



如权利要求1-5中任一项所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴丽光，段小伟，杨艳青，刘希杰，李红娟，赵娜，孙颖慧，孔凡胜，张久庆，朱益忠，杨玲，刘飞，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，北京赛林泰医药技术有限公司，连云港润众制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32