一种利福昔明-D6的合成工艺制造技术

本发明专利技术提供了一种利福昔明‑D6的合成工艺，包括如下步骤：步骤1），以化合物Ⅰ2‑氨基‑4‑甲基吡啶和D

【技术实现步骤摘要】
一种利福昔明-D6的合成工艺
本专利技术属于有机合成
，特别涉及一种利福昔明-D6的合成工艺。
技术介绍
利福昔明是利福霉素衍生物，是第一个非氨基糖甙类肠道抗生素。本品作用强，抗菌谱广。本品对革兰氏阳性需氧菌中的金黄色酿脓葡萄球菌、表皮葡萄球菌及粪链球菌；对革兰氏阴性不规则氧菌中的沙门氏菌属、大肠杆菌、志贺氏菌属、小肠结肠炎耶尔森氏菌、球菌；革兰氏阴性厌氧菌中的拟杆菌属有高度活性。利福昔明-D6是稳定同位素标记的利福昔明，此化合物可用作研究利福昔明毒理药理，目前未见利福昔明-D6的合成方法报道。利福昔明-D6的结构式如下：现有的利福昔明的合成方法如下：如果按照现有的利福昔明的合成方法合成利福昔明-D6，则存在如下技术问题：1)没有4-甲基-2-氨基吡啶-D6市售；2)4-甲基-2-氨基吡啶-D6合成路线复杂，无合成意义。3)文献Generalmethodofobtainingdeuterium-labeledheterocycliccompoundsusingneutralD2OwithheterogeneousPd/C报道了4-甲基-2-氨基吡啶-D6的氢氘交换，但是需要在氢气气氛下高温反应，安全性不足。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足，本专利技术提供了一种利福昔明-D6的合成工艺。本专利技术的专利技术人经过实验发现，以氘水为氘源，经过重金属催化，在高温条件下，可以氢氘交换得到4-甲基-2-氨基吡啶-D6，质谱显示氘代率98％以上，然后合成利福昔明-D6，最终产物氘代率达到98％以上。本专利技术的技术方案如下：一种利福昔明-D6的合成工艺，包括如下步骤：步骤1)，以化合物Ⅰ2-氨基-4-甲基吡啶和D2O为原料，在5wt％钯碳存在下和氮气保护下反应，得到氘代物中间体，即化合物Ⅱ4-甲基-2-氨基吡啶-D6；反应路线如下：步骤2)，将利福霉素S和步骤1)所制备的氘代中间体化合物Ⅱ4-甲基-2-氨基吡啶-D6溶于二氯甲烷，氮气保护下，室温搅拌，滴加溶解有碘单质的二氯甲烷溶液，室温反应过夜18小时后，滴加L-抗坏血酸水溶液，搅拌，反应完全后，洗涤纯化制得产物利福昔明-D6。优选地，所述的步骤1)中，反应物2-氨基-4-甲基吡啶和D2O的摩尔比为：1：55.36。所述的步骤2)中，反应物利福霉素S和氘代物中间体的摩尔比为：1：3.05。本专利技术中的“5wt％钯碳”，表示Pd载量为5wt％的Pd/C催化剂。专利技术人经过实验研究发现，在不需要氢气气氛下，亦可进行氢氘交换，并且采用5wt％钯碳催化剂催化即可到达氢氘交换目的。在氘水使用量上，也相对现有技术减少很多，而且一次交换氘代率即可达到98％以上。综合重金属催化剂、反应条件安全性以及在氘水使用量上来说，本专利技术具有很大的技术进步。本专利技术为了实验安全性采用氮气气氛保护反应体系，亦可采用其他惰性气体。本专利技术具有如下技术效果：利福昔明-D6的中间体II的合成方法简便，原料易得；合成利福昔明-D6步骤简短、易操作。附图说明图1为利福昔明-D6的核磁图谱。图2为利福昔明-D6的质谱图谱。具体实施方式利福霉素S市售。下面结合具体实施例详细说明本专利技术。实施例1利福昔明-D6的合成工艺第一步：将6.5克化合物Ⅰ2-氨基-4-甲基吡啶(60.1mmol)加入高压釜内，加入市售湿Pd/C980mg(Pd载量为5wt％)，D2O(重水)60毫升(3.327mol)，氮气保护下，180℃反应16小时，冷却至室温，二氯甲烷萃取(30mL*3),有机相水洗1次，饱和食盐水洗涤1次，干燥，旋干，柱层析得到4.610克化合物Ⅱ4-甲基-2-氨基吡啶-D6的纯品。第二步：将1.22克Rifamycin-S(利福霉素S)(1.75mmol)、610毫克化合物II(5.34mmol)溶于30毫升DCM(二氯甲烷)中，氮气保护，室温搅拌，将236.2毫克碘单质溶于20毫升DCM中，滴加至体系，用时约45min，而后室温反应过夜约18小时后，将L-抗坏血酸256毫克溶于20毫升水中，滴加至体系，搅拌反应，待反应结束后，分出有机相，有机相用水洗1次，NaHSO3洗涤1次，水洗2次，饱和食盐水洗涤1次，干燥，旋干，柱层析得到产物800毫克。图1为利福霉素-D6的核磁图谱。图2为利福霉素-D6的质谱图谱。从图1和图2，可以看出得到的产物为利福霉素-D6。需要说明的是上述实施例仅仅是本专利技术的较佳实施例，并没有用来限定本专利技术的保护范围，在上述基础上做出的等同替换或者替代均属于本专利技术的保护范围。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种利福昔明-D6的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：/n步骤1），以化合物Ⅰ 2-氨基-4-甲基吡啶和D

【技术特征摘要】
1.一种利福昔明-D6的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1），以化合物Ⅰ2-氨基-4-甲基吡啶和D2O为原料，在5wt%钯碳存在下和氮气保护下反应，得到氘代物中间体，即化合物Ⅱ4-甲基-2-氨基吡啶-D6；
反应路线如下：



步骤2），将利福霉素S和步骤1）所制备的氘代中间体化合物Ⅱ4-甲基-2-氨基吡啶-D6溶于二氯甲烷，氮气保护下，室温搅拌，滴加溶解有碘单质的二氯甲烷溶液...

【专利技术属性】
技术研发人员：贲昊玺，于海涛，孙爱学，
申请(专利权)人：南京昊绿生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32