一种头孢泊肟D3的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种头孢泊肟D3的合成方法，所述的方法包括如下步骤：1）将化合物1和亚硝酸钠进行加成消去反应，制得化合物2；2）将化合物2和液溴进行卤代反应，制得化合物3；3）将化合物3和硫脲进行成环反应，制得化合物4；4）将化合物4和氘代碘甲烷进行取代反应，制得化合物5；5）将化合物5和氢氧化钠进行水解反应，制得化合物6；6）将化合物6和二硫化二苯并噻唑进行酯缩合反应，制得化合物7；7）将化合物7和化合物8进行巯酯的胺解反应，制得头孢泊肟D3。本发明专利技术首次采用市售的氘代碘甲烷合成中间体化合物6，进而成功合成头孢泊肟‑D3终产物。

A synthetic method of cefpodoxime D3

【技术实现步骤摘要】
一种头孢泊肟D3的合成方法
本专利技术涉及一种头孢泊肟D3的合成方法，属于有机化学合成

技术介绍
头孢泊肟，分子式是C15H17N5O6S2，化学名为(6R,7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。头孢泊肟在临床上适用于敏感菌所致的支气管炎、肺炎及泌尿系统、皮肤和软组织、中耳、扁桃体等部位的感染。头孢泊肟-D3应用于临床上毒理药理的研究。目前未见同位素标记头孢泊肟-D3合成报道文献。目前头孢泊肟的合成，路线具体如下：如果采用现有的头孢泊肟的方法合成头孢泊肟D3，合成难点在于合成中间体化合物需要使用硫酸二甲酯，然而在合成氘代头孢泊肟-D3中，难以获得氘代硫酸二甲酯。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术存在的问题，提供一种头孢泊肟D3的合成方法。本专利技术的技术方案如下：一种头孢泊肟D3的合成方法，头孢泊肟D3的结构如式I所示：合成路线如下：所述的方法包括如下步骤：所述的方法包括如下步骤：1)将化合物1和亚硝酸钠进行加成消去反应，制得化合物2；2)将化合物2和液溴进行卤代反应，制得化合物3；3)在醋酸钠存在下，将化合物3和硫脲进行成环反应，制得化合物4；4)在碳酸钾存在下，将化合物4和氘代碘甲烷进行取代反应，制得化合物5；5)将化合物5和氢氧化钠进行水解反应，制得化合物6；6)在三乙胺和亚磷酸三乙酯存在下，将化合物6和二硫化二苯并噻唑进行酯缩合反应，制得化合物7；7)在三乙胺存在下，将化合物7和化合物8进行巯酯的胺解反应，制得头孢泊肟D3；所述的步骤1)中，反应溶剂为乙酸，反应方式为冰浴下搅拌反应半小时，然后升至室温反应3小时；所述的步骤2)中，反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为室温，反应时间为3小时；所述的步骤3)中，反应溶剂为无水乙醇，反应温度为室温，反应时间为18小时；所述的步骤4)中，反应溶剂为丙酮，反应方式为回流反应3小时；所述的步骤5)中，反应溶剂为无水甲醇，反应方式为回流反应4小时；所述的步骤6)中，反应溶剂为二氯甲烷和无水乙腈，反应温度为室温，反应时间为2小时；所述的步骤7)中，反应溶剂为四氢呋喃，反应温度为室温，反应时间为2小时。优选地所述的方法包括如下步骤：1)将化合物1、乙酸加入反应瓶中，冰浴条件下，半小时滴加完亚硝酸钠和水混合溶液，完成后，冰浴下继续搅拌反应半小时，然后升至室温反应3小时，制得化合物2；2)将化合物2溶于二氯甲烷中，在室温搅拌下缓慢滴加液溴，完成后，室温反应3小时，制得化合物3；3)将化合物3、硫脲和醋酸钠悬浮在无水乙醇中，室温搅拌反应18h，制得化合物4；4)将化合物4和碳酸钾混合在丙酮中,搅拌混合均匀，室温下滴加氘代碘甲烷，完成后，升温至回流反应3小时，制得化合物5；5)将化合物5溶于无水甲醇中，室温搅拌下滴加氢氧化钠和水的混合溶液，完成后，回流反应4小时，制得化合物6；6)将化合物6、二硫化二苯并噻唑、无水二氯甲烷和无水乙腈依次加入反应瓶中，室温搅拌下缓慢加入三乙胺，搅拌30分钟后，滴加亚磷酸三乙酯，滴加完毕，室温反应2小时，制得化合物7；7)将化合物8和水加入反应瓶中，冰浴搅拌下加入三乙胺而后继续滴加化合物7和四氢呋喃混合溶液，完成后，升温至室温反应2小时，制得头孢泊肟D3。更优选地，所述的步骤1)中，化合物1和亚硝酸钠的摩尔比为1.35：1；所述的步骤2)中，化合物2和液溴的摩尔比为1：1.21；所述的步骤3)中，化合物3、硫脲和醋酸钠的摩尔比为1：1:1.99；所述的步骤4)中，化合物4、碳酸钾和氘代碘甲烷的摩尔比为1：1.42：1.35；所述的步骤5)中，化合物5和氢氧化钠的摩尔比为1：1.47；所述的步骤6)中，化合物6、二硫化二苯并噻唑、三乙胺和亚磷酸三乙酯的摩尔比为1：1.38：1.19：1.50；所述的步骤7)中，化合物8、三乙胺和化合物7的摩尔比为1：1.23：1.33。本专利技术具有如下技术效果：本专利技术首次采用市售的氘代碘甲烷合成中间体化合物6，进而成功合成头孢泊肟-D3终产物。附图说明图1是实施例1制得的头孢泊肟D3的HNMR图谱。具体实施方式氘代碘甲烷购自CambridgeIsotopeLaboratories,Inc.。实施例1本专利技术的头孢泊肟D3的合成方法，包括如下步骤：步骤1)合成路线如下：将化合物1(12.5g，107.6mmol)、乙酸(30mL，524.0mmol)加入100毫升三口瓶中，冰浴条件下，半小时滴加完亚硝酸钠(5.5g，79.7mmol)和9毫升水混合溶液，完成后，冰浴下继续搅拌反应半小时，然后升至室温反应3小时。监测反应，反应完全后加入150毫升水，乙酸乙酯(60mlx3)萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水各洗一次，干燥浓缩得15.0g黄色油状化合物2，收率96％。直接用于下一步反应。步骤2)合成路线如下：将化合物2(15.0g，103.4mmol)溶于150毫升二氯甲烷中，在室温搅拌下缓慢滴加液溴(20g，125.1mmol)，完成后，室温反应3小时，监测反应，反应完全后，缓慢加入150毫升水，二氯甲烷(100mlx3)萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水各洗一次，干燥浓缩得20.5g黄色油状化合物3，收率89％，直接用于下一步反应。步骤3)合成路线如下：将化合物3(20.0g，89.3mmol)、硫脲(6.8g，89.3mmol)、醋酸钠(14.6g，178.0mmol)悬浮在120毫升无水乙醇中，室温搅拌反应18h，监测反应，反应完全后，冰浴下加入200毫升水，大量黄色固体析出，搅拌析晶3小时后，过滤，滤饼用水和正己烷各洗涤1次，烘干得13.2g黄色固体化合物4，收率73％。步骤4)合成路线如下：将化合物4(4.6g，22.9mmol)、碳酸钾(4.5g，32.6mmol)混合在100毫升丙酮中,搅拌混合均匀，室温下滴加氘代碘甲烷(4.5g，31.0mmol)，完成后，升温至回流反应3小时，监测反应，反应结束后降至室温，加入150毫升水，乙酸乙酯(100mlx3)萃取，合并有机相并用水和饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品柱层析得3.7g黄色固体化合物5，收率74％。步骤5)合成路线如下：将化合物5(3.7g，17.0mmol)溶于20毫升无水甲醇中，室温搅拌下滴加氢氧化钠(1.0g，25mmol)和15毫升水的混合溶液，完成后，回流反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种头孢泊肟D3的合成方法，头孢泊肟D3的结构如式I所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种头孢泊肟D3的合成方法，头孢泊肟D3的结构如式I所示：



其特征在于，合成路线如下：



所述的方法包括如下步骤：
1）将化合物1和亚硝酸钠进行加成消去反应，制得化合物2；
2）将化合物2和液溴进行卤代反应，制得化合物3；
3）在醋酸钠存在下，将化合物3和硫脲进行成环反应，制得化合物4；
4）在碳酸钾存在下，将化合物4和氘代碘甲烷进行取代反应，制得化合物5；
5）将化合物5和氢氧化钠进行水解反应，制得化合物6；
6）在三乙胺和亚磷酸三乙酯存在下，将化合物6和二硫化二苯并噻唑进行酯缩合反应，制得化合物7；
7）在三乙胺存在下，将化合物7和化合物8进行巯酯的胺解反应，制得头孢泊肟D3；
所述的步骤1）中，反应溶剂为乙酸，反应方式为冰浴下搅拌反应半小时，然后升至室温反应3小时；
所述的步骤2）中，反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为室温，反应时间为3小时；
所述的步骤3）中，反应溶剂为无水乙醇，反应温度为室温，反应时间为18小时；
所述的步骤4）中，反应溶剂为丙酮，反应方式为回流反应3小时；
所述的步骤5）中，反应溶剂为无水甲醇，反应方式为回流反应4小时；
所述的步骤6）中，反应溶剂为二氯甲烷和无水乙腈，反应温度为室温，反应时间为2小时；
所述的步骤7）中，反应溶剂为四氢呋喃，反应温度为室温，反应时间为2小时。


2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法包括如下步骤：
1）将化合物1、乙酸加入反应瓶中，冰浴条件下，半小时滴加完亚硝酸钠和水混合溶液，完成后，冰浴下...

【专利技术属性】
技术研发人员：贲昊玺，于海涛，唐小航，孙爱学，
申请(专利权)人：南京昊绿生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32