一种头孢沙定母核的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种头孢沙定母核的合成方法，以3‐羟基头孢为起始原料，依次经过甲基化反应、脱除7位上的氨基保护基苯乙酰基和4位羧基上的保护基二苯甲基制得头孢沙定母核。其中，甲基化反应以原甲酸三甲酯为甲基化试剂，操作简单、安全；在脱除4位羧基保护基中，本发明专利技术使用的三氟甲磺酸钪催化剂经活化后，可循环重复使用，有利于环境的保护。本发明专利技术生产出来的头孢沙定母核为白色固体粉末，纯度为99.0％以上，产品的质量较好，适合于工业化生产。

A method of synthesis of cefroxadine nucleus

The invention discloses a method for synthesizing cefroxadine nucleus, with approximately 3 of hydroxyl groups as the starting material, two benzyl protection phenyl acetyl amino protection followed by methylation reaction, removal of 7 and 4 on the carboxyl cefroxadine nucleus. Among them, the methylation reaction with trimethyl orthoformate as methylating reagent, simple and safe operation; in the removal of 4 carboxyl protecting group, the invention uses three trifluoroacetic acid scandium catalyst after activation, can be used repeatedly, conducive to the protection of the environment. The present invention produced cefroxadine nucleus is white solid powder, the purity was more than 99%, the product quality is good, suitable for industrialized production.

【技术实现步骤摘要】
一种头孢沙定母核的合成方法
本专利技术属于医药中间体合成
，特别是涉及一种头孢沙定母核的合成方法。
技术介绍
头孢沙定母核英文简称7-AMOCA，分子式：C8H10N2O4S，分子量：230.24，外观为白色或类白色固体粉末，CAS：51803-38-4，结构如下：头孢沙定作为一种口服的头孢菌素类抗生素，对革兰氏阳性和阴性菌有光谱抗菌作用，其抗菌谱与头孢克洛类似。其抗菌活性强于头孢氨苄。临床上用于呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位的感染，也常用于中耳炎。本品口服吸收良好，血清为1小时，12小时内大部分从尿排泄。在作为一种儿童用药中体现出巨大的优势。而且对高度危险性糖尿病病人无不良影响。头孢沙定母核是合成头孢沙定的关键中间体，其合成难度大，对实际生产工艺及技术水平均要求较高。美国礼来公司的RobertR.Chauvette和PamelaA.Pennington研究了3-羟基-3头孢烯化合物和重氮甲烷反应合成3-甲氧基-3头孢烯化合物。(文献ChemistryofCephalosporinAntibiotics.30.13-Methoxy-and3-Halo-3-cephems,JournalofMedicinalChemistry,1975.和文献ChemistryofCephalosporinAntibiotics.XXIX.13-Halo-and3-Methoxy-3-cephems,JournaloftheAmericanChemicalSociety,1974.)其中，反应中的甲基化试剂为过量的重氮甲烷。重氮甲烷受热、接触明火或受到摩擦、震动、撞击时可发生爆炸，未经稀释的液体或气体，在接触碱金属或粗糙的物品表面即能引起爆炸，因此该法不适合工业化大生产。日本制药公司一般以3-羟基-3-头孢烯化合物和硫酸二甲酯反应合成3-甲氧基-3头孢烯化合物，然后依次脱去7位氨基保护基和4位羧基保护基得到头孢沙定母核。该工艺的不足之处在于甲基化试剂硫酸二甲酯是剧毒化合物，不利于生产的安全管理，另外，脱除4位羧基保护基采用三氯化铝/苯甲醚法，该法需要使用大量的三氯化铝，会产生大量含有金属铝的固废，不利于环境的保护。综上所述，由于现有的头孢沙定母核的合成难度较大，使用的甲基化试剂容易发生爆炸或者是剧毒化合物，不利于安全生产。因此，开发一条操作安全、适合工业化生产、对环境友好的头孢沙定母核的生产工艺很有意义。
技术实现思路
本专利技术主要解决的技术问题是提供一种反应安全、适合工业化生产、对环境友好、收率较高的头孢沙定母核的合成方法。为解决上述技术问题，本专利技术采用的一个技术方案是：提供一种头孢沙定母核的合成方法，依次包括如下步骤：步骤(a)3-羟基头孢与原甲酸三甲酯发生甲基化反应，得到3-OMe，然后脱除7位上的氨基保护基苯乙酰基得到BH：步骤(b)BH在三氟甲磺酸钪和苯甲醚作用下，脱除4位羧基上的保护基二苯甲基制得头孢沙定母核：所述的一种头孢沙定母核的合成方法，步骤(a)甲基化反应中，3-羟基头孢与原甲酸三甲酯的摩尔比为1:1.0～1.2。步骤(a)甲基化反应中，反应溶剂为甲醇和氯仿的混合溶剂，二者的体积比为1:1.0～3.0。步骤(a)甲基化反应中，无水对甲基苯磺酸为催化剂，用量为3-羟基头孢的5％(％表示摩尔百分比)。步骤(a)脱氨基保护基中，以二氯甲烷为反应溶剂，加入吡啶、四溴化碳和三苯基膦，反应温度为0～5℃，反应时间为2h，再加入甲醇在-20～-25℃反应2h。步骤(a)脱氨基保护基中，3-羟基头孢与吡啶、四溴化碳和三苯基膦的摩尔比为1:1.0～2.0:1.0～1.2:1.0～1.2。步骤(b)中，反应溶剂为二氯甲烷，反应的pH值为0.1～0.5。步骤(b)中，BH与三氟甲磺酸钪和苯甲醚的摩尔比为1:1.0～1.2:1.0～1.2，反应温度为5～8℃，反应时间为3～4h。有益效果：本专利技术提供了一种新的头孢沙定母核的合成方法，与现有技术相比，本专利技术以原甲酸三甲酯为甲基化试剂，操作安全性高，适合于工业化生产。在脱除4位羧基保护基中，本专利技术使用的三氟甲磺酸钪催化剂经活化后，可循环重复使用，有利于环境的保护。本专利技术生产出来的头孢沙定母核为白色固体粉末，纯度为99.0％以上，产品的质量较好，适合于工业化生产。具体实施方式以下通过实施例来进一步解释或说明本
技术实现思路
，但所提供的实施例子不应理解为对本专利技术保护范围构成限制。实施例1BH的合成：500mL四口瓶投入3-羟基头孢(50.06g，0.10mol)、甲醇(100mL)、CHCl3(200mL)、HC(OMe)3(11.67g，0.11mol)，搅拌溶解，加入无水对甲基苯磺酸(TsOH)(0.86g，0.005mol)搅拌回流8h，取样，HPLC检测3-羟基头孢残留小于1％，反应毕。降温至0～5℃，加入50mL纯水，搅拌10min，分层，水层用CHCl3萃取2次，50mL/次，合并有机层，加入5g无水硫酸镁搅拌10min，再加入5g活性炭搅拌10min，抽滤，收集滤液。滤液控制内温小于30℃减压蒸馏至干，加入CH2Cl2(300mL)，降温至-10～-5℃，加入吡啶(11.87g，0.15mol)、CBr4(36.48g，0.11mol)、三苯基膦(28.85g，0.11mol)，控温0～5℃，搅拌2h。降温至-60～-80℃，滴加甲醇(300mL)，放热，使温度缓慢升高至-20～-25℃反应2h，HPLC检测3-OMe<2.0％，反应毕。加入20％盐酸(60g)，控温0～5℃，搅拌0.5h。加入10％氯化钠水溶液(400mL)，搅拌15min，静置20min，分层，水层用CH2Cl2(200mL)萃取，合并有机层。有机层减压蒸馏至干，加入乙腈(300mL)，控温0～5℃，搅拌2h，抽滤，滤饼用100mL乙腈淋洗，再在40～50℃下真空干燥4～5h，得到41.35g化合物BH，摩尔收率为95.52％，HPLC纯度为99.11％。头孢沙定母核的合成：500mL四口烧瓶投入CH2Cl2(300mL)、BH(43.29g，0.10mol)，降温至-5～0℃，滴加三氟乙酸调节pH＝0.1～0.5，加入苯甲醚(11.89g，0.11mol)、三氟甲磺酸钪(54.14g，0.11mol)，控温5～8℃，搅拌反应3～4h。HPLC分析：BH残留<1.0％，反应毕。加入300g纯水和200mL甲醇，控温5～10℃，搅拌15min，静置20min分层。有机层用纯水萃取2次(100mL/次)，合并水层，控温5～10℃，滴加氨水，调节pH＝3.5～4.0，pH调节到位后，控温5～10℃，搅拌2h。抽滤，滤液减压蒸馏至干回收三氟甲磺酸钪催化剂粗品，催化剂粗品集中后待活化处理。滤饼用纯水洗涤2次(50mL/次)，再用120mL丙酮打浆0.5h，抽滤，滤饼在40～50℃下真空干燥4～5h，得到21.47g头孢沙定母核，摩尔收率为93.25％，HPLC纯度为99.26％。实施例2BH的合成：500mL四口瓶投入3-羟基头孢(50.06g，0.10mol)、甲醇(150mL)、CHCl3(150mL)、HC(OMe)3(10.61g，0.10mol)，搅拌溶解，加入无水对本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种头孢沙定母核的合成方法，其特征在于，依次包括如下步骤：步骤(a)3‑羟基头孢与原甲酸三甲酯发生甲基化反应，得到3‑OMe，然后脱除7位上的氨基保护基苯乙酰基得到BH：

【技术特征摘要】
1.一种头孢沙定母核的合成方法，其特征在于，依次包括如下步骤：步骤(a)3-羟基头孢与原甲酸三甲酯发生甲基化反应，得到3-OMe，然后脱除7位上的氨基保护基苯乙酰基得到BH：步骤(b)BH在三氟甲磺酸钪和苯甲醚作用下，脱除4位羧基上的保护基二苯甲基制得头孢沙定母核：2.根据权利要求1所述的一种头孢沙定母核的合成方法，其特征在于，步骤(a)甲基化反应中，3-羟基头孢与原甲酸三甲酯的摩尔比为1:1.0～1.2。3.根据权利要求1所述的一种头孢沙定母核的合成方法，其特征在于，步骤(a)甲基化反应中，反应溶剂为甲醇和氯仿的混合溶剂，二者的体积比为1:1.0～3.0。4.根据权利要求1所述的一种头孢沙定母核的合成方法，其特征在于，步骤(a)甲基化反应中，无水对甲基苯磺酸为催化剂，无水对甲基苯磺酸的投加摩尔量为3-羟基头孢摩尔量的5...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐波，丁清杰，刘悉承，邱国华，汪前胜，
申请(专利权)人：盐城开元医药化工有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32