一种头孢唑肟母核7-ANCA的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种头孢唑肟母核7-ANCA的合成方法。以CHS为起始原料，依次经过羟基的还原、脱除7位上的氨基保护基苯乙酰基和4位羧基上的保护基对硝基苄基制得7-ANCA。本发明专利技术的起始原料CHS的价格与3-羟基头孢相比，价格更低，反应的操作步骤简单，总摩尔收率为81.3％，生产出来的7-ANCA为白色固体粉末，纯度为99.0％以上，产品的质量较好，适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种头孢唑肟母核7-ANCA的合成方法
本专利技术属于医药中间体合成
，涉及一种头孢唑肟母核7-ANCA的合成方法。
技术介绍
7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸(简称7-ANCA)，英文名为：7-Amino-3-nor-3-cephem-4-carboxylicacid，分子式：C7H8N2O3S，分子量：200.22，外观为白色或类白色结晶粉末，结构如下：7-ANCA是合成头孢唑肟的母核，其合成步骤较多，难度较大，对实际生产工艺及技术水平均要求较高，价格高达2900元/kg。如何降低头孢唑肟原料药价格，母核7-ANCA的制备工艺显得尤为重要。目前7-ANCA的合成工艺路线主要有两类：(1)以7-ACA为原料，经过氨基保护、水解、裂解和脱氨基保护基制得7-ANCA。(2)以3-羟基头孢为原料，经过硼氢化钠还原、甲基磺酰氯酯化、消除、脱羧基保护基和脱氨基保护基得到7-ANCA。对以上路线进行分析，7-ACA是发酵产品头饱菌素C经水解而来的，它本身具备了头孢菌素的六元环，需要改造的仅仅是C-3位的基团，因此以7-ACA为原料合成7-ANCA的路线反应步骤较少，但不足之处在于7-ACA价格为700元/kg，起始原料的成本高，近年来已经不适合工业化生产，逐渐被各生产厂家所弃用。以3-羟基头孢为起始原料合成7-ANCA的路线，虽然3-羟基头孢的价格相对7-ACA低，但合成步骤较多，操作要求高，致使7-ANCA的价格居高不下。综上所述，由于现有的7-ANCA的合成难度较大，步骤较多，开发一条起始原料廉价易得、反应步骤较短、操作简单、适合工业化生产的7-ANCA的工艺路线很有意义。
技术实现思路
本专利技术主要解决的技术问题是提供一种起始原料廉价易得、反应步骤较短、操作简单、产品收率高、成本较低的头孢唑肟母核7-ANCA的合成方法。为解决上述技术问题，本专利技术采用的一个技术方案是：提供一种头孢唑肟母核7-ANCA的合成方法，依次包括如下步骤：步骤(a)：以CHS为原料，在二苯基氯硅烷(Ph2SiHCl)和氯化铝(AlCl3)的作用下反应，得化合物A：步骤(b)化合物A在亚磷酸一苯二异辛酯和溴素的作用下，以咪唑为缚酸剂，脱除7位上的氨基保护基苯乙酰基，然后与盐酸成盐，得化合物B：步骤(c)化合物B在三甲基溴硅烷作用下脱除4位羧基上的保护基对硝基苄基，得7-ANCA：所述的一种头孢唑肟母核7-ANCA的合成方法，步骤(a)反应溶剂为卤代甲烷或卤代乙烷，优选氯代甲烷或氯代乙烷，进一步优选二氯甲烷。步骤(a)中，CHS与二苯基氯硅烷(Ph2SiHCl)的摩尔比为1:1.0～1.5，氯化铝(AlCl3)为催化剂，用量为底物CHS的3～6％(“％”表示摩尔百分比)，反应时间为3～4h，反应温度为15～25℃。步骤(b)中，以二氯甲烷为反应溶剂，温度为-10～-15℃，在不加入化合物A和咪唑的情况下，亚磷酸一苯二异辛酯和溴素先搅拌2～3h至溴素的颜色褪去。步骤(b)中，溴素的颜色褪去后，温度降至-40～-45℃，再加入咪唑和化合物A，化合物A与亚磷酸一苯二异辛酯、溴素、咪唑的摩尔比为1:1.0～1.5:1.0～1.5:1.0～1.5，优选1:1.0～1.2:1.0～1.2:1.0～1.2，反应时间为4～5h。步骤(b)中，反应完毕后，通过用10％的盐酸水溶液洗涤，化合物B以盐酸盐形式存在。步骤(c)中，化合物B与三甲基溴硅烷反应脱除4位羧基上的保护基对硝基苄基，反应温度为20～25℃，反应时间为4～5h，化合物B与三甲基溴硅烷的摩尔比为1:2.0～2.5。有益效果：本专利技术提供了一种新的头孢唑肟母核7-ANCA合成方法，与现有技术相比，本专利技术起始原料CHS的价格比3-羟基头孢更加低廉、反应步骤较短、操作简单、成本较低，总摩尔收率为81.3％，生产出来的7-ANCA为白色固体粉末，纯度为99.0％以上，产品的质量较好，适合于工业化生产。具体实施方式以下通过实施例来进一步解释或说明本
技术实现思路
，但所提供的实施例子不应理解为对本专利技术保护范围构成限制。实施例1化合物A的合成1000mL四口烧瓶投入600mL二氯甲烷、46.95g(0.10mol)CHS，搅拌溶解，再投入24.06g(0.11mol)Ph2SiHCl，0.67g(0.005mol)AlCl3，控温15～25℃，搅拌反应4h得到化合物1，HPLC检测CHS<1％，反应毕。加入250mL10％氯化钠水溶液搅拌洗涤10分钟，有机层加入20.0g无水硫酸镁搅拌干燥。过滤，滤饼用100mL二氯甲烷洗涤。合并滤液和洗液，控制内温不超过20℃，减压浓缩至无二氯甲烷流出，加入150mL甲醇，在20～25℃搅拌30分钟，再降温至-10～-15℃搅拌2h，抽滤，滤饼用50mL预冷的甲醇(-10～-15℃)淋洗，滤饼在40～50℃下真空干燥4h，得到44.48g化合物A，摩尔收率为98.1％，纯度为99.2％。实施例2化合物B的合成1000mL四口烧瓶投入600mL二氯甲烷、42.08g(0.11mol)亚磷酸一苯二异辛酯和17.58g(0.11mol)溴素，控温-10～-15℃，搅拌3h至溴素的颜色褪去，再降温至-40～-45℃，加入7.49g(0.11mol)咪唑、45.35g(0.10mol)化合物A，控温-40～-45℃，搅拌反应5h，HPLC检测化合物A<1％，反应毕。加入200mL预冷的甲醇(-40～-45℃)，搅拌2h，再加入300mL10％盐酸水溶液，搅拌30分钟，分出有机层，用300mL10％氯化钠水溶液搅拌洗涤10分钟，有机层加入20.0g无水硫酸镁搅拌干燥。过滤，滤饼用100mL二氯甲烷洗涤，合并滤液和洗液，控制内温不超过20℃，减压浓缩至无二氯甲烷流出。加入150mL乙腈，在20～25℃搅拌30分钟，再降温至-5～0℃搅拌2h，抽滤，滤饼用50mL预冷的乙腈(-5～0℃)淋洗，滤饼在40～50℃下真空干燥4h，得到34.61g化合物B，摩尔收率为93.1％，纯度为98.6％。实施例37-ANCA的合成1000mL四口烧瓶投入500mL二氯甲烷、37.18g(0.10mol)化合物B，控温20～25℃，在30分钟内滴加32.15g(0.21mol)三甲基溴硅烷，滴毕，控温20～25℃，搅拌反应5h，HPLC检测化合物B<1％，反应毕。降温至-5～0℃，加入预冷的300mL10％盐酸水溶液(0～5℃)，控温0～5℃，搅拌30分钟，分出水相，用100mL二氯甲烷搅拌洗涤10分钟，分出水相，再加入1.00g活性炭搅拌脱色30分钟，抽滤，滤饼用100mL10％盐酸淋洗，合并滤液和洗液。控温0～5℃，滴加28％的氨水调节pH值在3.5～4.0之间。pH值调节到位后，控温0～5℃，搅拌1h，抽滤，滤饼用100mL纯化水淋洗，滤饼在40～50℃下真空干燥6h，得到17.82g7-ANCA，外观为白色固体粉末，摩尔收率为89.0％，纯度为99.1％。以上所述仅为本专利技术的实施例，并非因此限制本专利技术的专利范围，凡是利用本专利技术说明书内容所做的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的
，均同理包括在本专利技术的专利保护范围内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种头孢唑肟母核7‑ANCA的合成方法其特征在于，依次包括如下步骤：步骤(a)：以CHS为原料，在二苯基氯硅烷Ph2SiHCl和氯化铝AlCl3的作用下反应，得化合物A：步骤(b)：化合物A在亚磷酸一苯二异辛酯和溴素的作用下，以咪唑为缚酸剂，脱除7位上的保护基苯乙酰基，然后与盐酸成盐，得化合物B：步骤(c)：化合物B在三甲基溴硅烷作用下脱除4位羧基上的保护基对硝基苄基，得7‑ANCA：

【技术特征摘要】
1.一种头孢唑肟母核7-ANCA的合成方法,其特征在于，依次包括如下步骤：步骤(a)：以CHS为原料，在二苯基氯硅烷Ph2SiHCl和氯化铝AlCl3的作用下反应，得化合物A：步骤(b)：化合物A在亚磷酸一苯二异辛酯和溴素的作用下，以咪唑为缚酸剂，脱除7位上的保护基苯乙酰基，然后与盐酸成盐，得化合物B：步骤(c)：化合物B在三甲基溴硅烷作用下脱除4位羧基上的保护基对硝基苄基，得7-ANCA：2.根据权利要求1所述的一种头孢唑肟母核7-ANCA的合成方法，其特征在于，步骤(a)反应溶剂为卤代甲烷或卤代乙烷。3.根据权利要求2所述的一种头孢唑肟母核7-ANCA的合成方法，其特征在于，步骤(a)反应溶剂为氯代甲烷或氯代乙烷。4.根据权利要求3所述的一种头孢唑肟母核7-ANCA的合成方法，其特征在于，步骤(a)反应溶剂为二氯甲烷。5.根据权利要求1～4中任一项所述的一种头孢唑肟母核7-ANCA的合成方法，其特征在于，步骤(a)中，CHS与二苯基氯硅烷Ph2SiHCl的摩尔比为1:1.0～1.5，氯化铝AlCl3为催化剂，用量为底物CHS摩尔百分浓度的3～6％...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐波，刘悉承，汪前胜，邱国华，丁清杰，
申请(专利权)人：盐城开元医药化工有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32