本发明专利技术提供了一种洛美他派‑D8的合成方法，所述的方法包括如下步骤：1）将化合物2a和氢溴酸进行卤代反应制得化合物2；2）先将化合物1与正丁基锂进行夺氢反应，然后加入化合物2进行取代反应，制得化合物3；3）将化合物3和化合物4进行缩合反应，制得化合物5；4）将化合物6和化合物7进行缩合反应，制得化合物8；5）将化合物8和三氟乙酸进行脱去叔丁氧羰基保护，制得化合物9；6）将化合物5和化合物9进行取代反应，制得洛美他派‑D8。本发明专利技术首次以价格相对低廉的氘代四氢呋喃为原料合成氘代1,4‑二溴丁烷‑D8，成功合成氘代洛美他派‑D8且改变常规合成路线，让不易得的氘代原子达到最大原子经济效应。
A synthetic method of lometapai-d8
【技术实现步骤摘要】
一种洛美他派-D8的合成方法
本专利技术涉及一种洛美他派-D8的合成方法，属于有机化学合成
技术介绍
洛美他派是一种口服小分子微粒体甘油三酯转运蛋白（MTP）抑制剂，2012年由美国FDA批准气上市，用于治疗胆固醇过多，包括原发性高胆固醇血症和家族性高胆固醇血症。洛美他派的作用机制是可以驻留在内质网腔内，与MTP直接结合并对其产生抑制作用，阻止肠上皮细胞和肝细胞内载脂蛋白的组装和分泌，抑制乳糜微粒和极低密度脂蛋白的合成，从而降低血浆低密度脂蛋白胆固醇的水平。洛美他派-D8可以作为临床药理毒理研究。目前未见洛美他派-D8合成报道文献。洛美他派常规合成路线以二苯乙醇为原料，经Friedel-Crafts反应、亲核取代、胺解得到N-（2,2,2-三氟乙基）-9-（4-溴丁基）-9H-芴基-9-甲酰胺，将其与Boc保护的氨基哌啶进行N-取代反应，脱保护得到N-（2,2,2-三氟乙基）-9-[4-（4-氨基哌啶-1-基）-丁基]-9H-芴基-9-甲酰胺，与由4’-三氟甲基联苯-2-羧酸制得酰氯缩合，得到产品。采用洛美他派常规合成路线无法合成洛美他派-D8。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术存在的问题，提供一种洛美他派-D8的合成方法。本专利技术的技术方案如下：一种洛美他派-D8的合成方法，洛美他派-D8的结构如式I所示，合成路线如下：所述的方法包括如下步骤：1）在酸性条件下，将化合物2a和氢溴酸进行卤代反应制得化合物2；2）氮气保护下，先将化合物1与正丁基锂进行夺氢反应，然后加入化合物2进行取代反应，制得化合物3；3）在1-羟基苯并三唑、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐和N,N-二异丙基乙胺存在下，将化合物3和化合物4进行缩合反应，制得化合物5；4）在1-羟基苯并三唑、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐和N,N-二异丙基乙胺存在下，将化合物6和化合物7进行缩合反应，制得化合物8；5）将化合物8和三氟乙酸进行脱去叔丁氧羰基保护，制得化合物9；6）在碳酸钾存在下，将化合物5和化合物9进行取代反应，制得洛美他派-D8；所述的步骤1）中，所述的酸为浓硫酸，反应温度为110℃，反应时间为6小时；所述的步骤2）中，反应溶剂为无水四氢呋喃，化合物1与正丁基锂的反应条件为0℃反应1小时，加入化合物2的反应条件为室温反应24h；所述的步骤3）中，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为室温，反应时间为24小时；所述的步骤4）中，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为室温，反应时间为24小时；所述的步骤5）中，反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为室温，反应时间为1小时；所述的步骤6）中，反应溶剂为N,N-甲基甲酰胺，反应温度为50℃，反应时间为24小时。优选地，所述的方法包括如下步骤：1）在冰浴条件下，将浓硫酸缓慢加入氢溴酸水溶液中，而后缓慢加入化合物2a，完成后，升温至110℃反应6小时，制得化合物2；2）将化合物1溶解于无水四氢呋喃中，氮气保护下，在0oC下缓慢加入正丁基锂，保温反应1小时，然后加入化合物2，升至室温反应24小时，制得化合物3；3）依次将化合物3、化合物4、1-羟基苯并三唑、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐和N,N-二异丙基乙胺，加入N,N-二甲基甲酰胺中，室温反应24小时，制得化合物5；4）依次将化合物6、化合物7、1-羟基苯并三唑、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐和N,N-二异丙基乙胺，加入N,N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌反应24小时，制得化合物8；5）将化合物8溶于二氯甲烷中，室温搅拌下缓慢滴加三氟乙酸，室温反应1小时，制得化合物9；6）依次将化合物5、化合物9和碳酸钾，加入N,N-甲基甲酰胺中，升温至50℃反应24小时，制得洛美他派-D8。更优选地，所述的步骤1）中，化合物2a与氢溴酸的摩尔比为1.0：2.85；所述的步骤2）中，化合物1、正丁基锂与化合物2的摩尔比为1.0：2.25：1.20；所述的步骤3）中，化合物3、化合物4、1-羟基苯并三唑、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐、N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1.21：1：1.51：1.51：2.96；所述的步骤4）中，化合物6、化合物7、1-羟基苯并三唑、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐、N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1.19：1：1.51：1.51：1.98；所述的步骤5）中，化合物8与三氟乙酸的摩尔比为1：2.51；所述的步骤6）中，化合物5、化合物9和碳酸钾的摩尔比为1：1.13：2.52。本专利技术具有如下技术效果：本专利技术首次以价格相对低廉的氘代四氢呋喃为原料合成氘代1,4-二溴丁烷-D8，以此作为合成氘代洛美他派-D8的氘代中间体，并成功合成氘代洛美他派-D8且改变了常规合成路线，让不易得的氘代原子达到最大原子经济效益。附图说明图1是实施例1制得的洛美他派-D8的HNMR图谱。具体实施方式氘代四氢呋喃购自CambridgeIsotopeLaboratories,Inc.。实施例1本专利技术的洛美他派-D8的合成方法，包括如下步骤：步骤1）合成路线如下：在冰浴条件下，将22毫升浓硫酸缓慢加入60克48%wt氢溴酸水溶液中，而后缓慢加入化合物2a（10.0g，124.8mmol）,完成后，升温至110℃反应6小时后，监测反应，反应完全后，冷却至室温，分液下层，用150毫升正己烷溶解，水洗2次，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到26.2克无色液体，化合物2，收率94%。步骤2）合成路线如下：将化合物1（4.2g，20.0mmol）溶解于100毫升无水四氢呋喃中，氮气保护下，在0oC下缓慢加入正丁基锂(2.5M,18mL)，保温反应1小时，然后加入化合物2（5.4g，24.1mmol），完成后升至室温反应24h，监测反应，反应完全后，在冰浴下加冰水100毫升，反应液用乙酸乙酯（80mlx3）萃取，合并有机相，有机相水洗一次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干，粗品柱层析得到4.8g化合物3，收率68%。步骤3）合成路线如下：依次将化合物3（2.0g，5.7mmol）、化合物4（0.64g，4.7mmol）、1-羟基苯并三唑（HOBT，0.96g，7.1mmol）、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐（HBTU，2.7g，7.1mmol）、N,N-二异丙基乙胺（DIPEA，1.8g，13.9mmol），加入20毫升N,N-二甲基甲酰胺中，室温反应24小时，监测反应，反应完全后本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种洛美他派-D8的合成方法，洛美他派-D8的结构如式I所示，/n
【技术特征摘要】
1.一种洛美他派-D8的合成方法，洛美他派-D8的结构如式I所示，
其特征在于，合成路线如下：
所述的方法包括如下步骤：
1）在酸性条件下，将化合物2a和氢溴酸进行卤代反应制得化合物2；
2）氮气保护下，先将化合物1与正丁基锂进行夺氢反应，然后加入化合物2进行取代反应，制得化合物3；
3）在1-羟基苯并三唑、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐和N,N-二异丙基乙胺存在下，将化合物3和化合物4进行缩合反应，制得化合物5；
4）在1-羟基苯并三唑、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐和N,N-二异丙基乙胺存在下，将化合物6和化合物7进行缩合反应，制得化合物8；
5）将化合物8和三氟乙酸进行脱去叔丁氧羰基保护，制得化合物9；
6）在碳酸钾存在下，将化合物5和化合物9进行取代反应，制得洛美他派-D8；
所述的步骤1）中，所述的酸为浓硫酸，反应温度为110℃，反应时间为6小时；
所述的步骤2）中，反应溶剂为无水四氢呋喃，化合物1与正丁基锂的反应条件为0℃反应1小时，加入化合物2的反应条件为室温反应24h；
所述的步骤3）中，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为室温，反应时间为24小时；
所述的步骤4）中，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为室温，反应时间为24小时；
所述的步骤5）中，反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为室温，反应时间为1小时；
所述的步骤6）中，反应溶剂为N,N-甲基甲酰胺，反应温度为50℃，反应时间为24小时。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法包括如下步骤：
1）在冰浴条件下，将浓硫酸缓慢加入氢溴酸水溶液中，而后缓慢加入化合物...
【专利技术属性】
技术研发人员：贲昊玺，于海涛，唐小航，孙爱学，
申请(专利权)人：南京昊绿生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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