吡咯并吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用技术

本发明专利技术涉及吡咯并吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体的说，本发明专利技术涉及一类通式(I)所示的新的吡咯并吡唑类衍生物、其制备方法以及其本身或含有此类衍生物的药物组合物作为治疗剂，特别是作为胃酸分泌抑制剂和钾离子竞争性酸阻滞剂(P‑CABs)在生物医药中的用途。其中通式(I)中的各取代基(R

【技术实现步骤摘要】
吡咯并吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
本专利技术涉及一类新的吡咯并吡唑类衍生物、其制备方法以及其本身或含有此类衍生物的药物组合物作为治疗剂特别是作为胃酸分泌抑制剂和钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CABs)的用途。
技术介绍
消化性溃疡主要指发生于胃和十二指肠的慢性溃疡。虽然有地区差异，但消化性溃疡发病率通常占总人口的10％～20％，是一多发病、常见病。溃疡的形成有各种因素，其中酸性胃液对黏膜的消化作用是溃疡形成的基本因素。因此，抑制胃酸分泌逐渐成为治疗消化性溃疡类疾病的首选方法。自1988年第一个质子泵抑制剂(ProtonPumpInhibitors，PPIs)奥美拉唑上市以来，至今全球已有数个PPIs产品上市，包括兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和艾司奥美拉唑等。PPIs已经成为治疗胃酸相关性疾病包括消化性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征等疾病的首选药物。质子泵(ProtonPump)实质为H+/K+-腺苷三磷酸酶(H+/K+-ATPase)，它特异性的将质子(H+)泵入胃腔从而形成胃内的强酸性。质子泵抑制剂可以抑制质子泵的活性从而调节质子泵介导的胃酸分泌。钾离子竞争性酸阻滞剂(Potassium-CompetitiveAcidBlockers，P-CABs)是一类新型的胃酸阻滞剂，它通过可逆的、与钾离子(K+)竞争性的结合H+/K+-ATPase从而起到抑制H+/K+-ATPase酶活性的作用。与PPIs相比较，P-CABs具有亲脂性、弱碱性以及在酸性(低pH)条件下稳定等特点。同时，P-CABs具有起效迅速以及比较容易达到抑酸效果等优势。第一款P-CABs新药沃诺拉赞于2014年在日本上市，用于治疗胃酸相关疾病如消化性溃疡。一系列的钾离子竞争性酸阻滞剂结构也已经被公开。但仍然需要开发结构类型多样性的具有更好成药性的新化合物。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术的目的在于提供新的结构类型且具有优异的效果和作用的用于治疗胃酸相关疾病如消化性溃疡的化合物。一方面，本专利技术提供一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：X选自NH或O；R1选自氢原子、卤素或烷基；R2选自氢原子、卤素、羟基或烷基；R3、R4、R5各自独立选自氢原子、卤素、氰基、任选地被取代的C1～3烷基、C1～3烷氧基、-COORa或-CONRbRc，Ra、Rb、Rc各自独立选自氢原子或C1～3烷基。优选地，X选自NH或O；R1选自卤素或C1～3烷基；R2选自氢原子或卤素；R3、R4、R5各自独立选自氢原子、卤素、氰基、C1～3烷基、C1～3烷氧基、-COOH或-CONH2。优选地，X选自NH或O；R1选自氟原子或甲基；R2为氢原子；R3、R4、R5各自独立选自氢原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基或-COOH。优选地，所述化合物选自：2-((3-((3-(2-氟苯基)-5-甲基-5,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)甲基)苯基)氨基)苯甲酸；3-((3-((3-(2-氟苯基)-5-甲基-5,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)甲基)苯基)氨基)苯甲酸；N-(3-((3-(2-氟苯基)-5-甲基-5,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)甲基)苯基)-2-甲氧基-4-甲基苯胺；2-氯-4-氟-N-(3-((3-(2-氟苯基)-5-甲基-5,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)甲基)苯基)苯胺；2-氟-N-(3-((3-(2-氟苯基)-5-甲基-5,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)甲基)苯基)-4-甲基苯胺；4-氟-N-(3-((3-(2-氟苯基)-5-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)甲基)苯基)-2-甲基苯胺；2-氯-N-(3-((3-(2-氟苯基)-5-甲基-5,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)甲基)苯基)苯胺；3-氯-4-((3-((3-(2-氟苯基)-5-甲基-5,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)甲基)苯基)氨基)苯甲腈；4,5-二氟-N-(3-((3-(2-氟苯基)-5-甲基-5,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)甲基)苯基)-2-甲基苯胺；5-甲基-2-(3-苯氧基苄基)-3-(邻甲苯基)-2,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑。第二方面，本专利技术提供一种药物组合物，包括通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。第三方面，本专利技术提供通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备胃酸分泌抑制剂中的用途。第四方面，本专利技术提供通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备H+/K+-腺苷三磷酸酶(H+/K+-ATPase)抑制剂中的用途。第五方面，本专利技术提供通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CABs)中的用途。第六方面，本专利技术提供通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防消化性溃疡、卓-艾综合征、胃炎、糜烂性食管炎、反流性食管炎、症状性胃食管反流疾病、巴雷特食管炎、功能性消化不良、幽门螺旋杆菌感染、胃癌、胃MALT淋巴瘤、非甾体抗炎药引起的溃疡或手术后应激导致的胃酸过多或溃疡；或者抑制消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎或侵入性应激造成的上消化道出血。具体实施方式以下通过下述实施方式进一步说明本专利技术，应理解，下述实施方式仅用于说明本专利技术，而非限制本专利技术。除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求中的术语具有下述含义。术语“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至10个碳原子的直链或支链基团。优选含有1至5个碳原子的烷基。更优选含有1至3个碳原子的烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基。各种含碳氢结构部分的碳原子含量由该部分的标有最小和最大碳原子数目的前缀表示，即前缀Ci～j表示该部分的碳原子数为整数“i”至整数“j”(包括i和j)。因此，例如，C1～3烷基是指1至3个碳原子的烷基(包括1和3)。术语“烷氧基”指-O-烷基，其中所述烷基如本文所定义。术语“羟基”指-OH基团。术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。术语“任选地被取代”是指取代是任选的，因此，其既包括未取代的原子和基团，又包括取代的原子和基团。“取代的”原子或基团表示所指定原子或基团上的任意氢均可被来自所指定取代基组的选择替换(直至所指定原子或基团上的每个氢原子均被来自所指定取代基组的选择替换)，条件是不超过所指定原子或基团的正常化合价，并且所述取代产生稳定的化合物。例如，如果甲基(即，CH3)是任选取代的，则碳原子上的至多3个氢本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，



其中：
X选自NH或O；
R1选自氢原子、卤素或烷基；
R2选自氢原子、卤素、羟基或烷基；
R3、R4、R5各自独立选自氢原子、卤素、氰基、任选地被取代的C1～3烷基、C1～3烷氧基、-COORa或-CONRbRc，Ra、Rb、Rc各自独立选自氢原子或C1～3烷基。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
X选自NH或O；
R1选自卤素或C1～3烷基；
R2选自氢原子或卤素；
R3、R4、R5各自独立选自氢原子、卤素、氰基、C1～3烷基、C1～3烷氧基、-COOH或-CONH2。


3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
X选自NH或O；
R1选自氟原子或甲基；
R2为氢原子；
R3、R4、R5各自独立选自氢原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基或-COOH。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
2-((3-((3-(2-氟苯基)-5-甲基-5,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)甲基)苯基)氨基)苯甲酸；
3-((3-((3-(2-氟苯基)-5-甲基-5,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)甲基)苯基)氨基)苯甲酸；
N-(3-((3-(2-氟苯基)-5-甲基-5,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)甲基)苯基)-2-甲氧基-4-甲基苯胺；
2-氯-4-氟-N-(3-((3-(2-氟苯基)-5-甲基-5,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)甲基)苯基)苯胺；
2-氟-N-(3-((3-(2-氟苯基)-5-甲基-5,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)甲基)苯基...

【专利技术属性】
技术研发人员：任峰，徐咏梅，王显连，陈春麟，蔡金娜，
申请(专利权)人：上海美迪西生物医药股份有限公司，美迪西普亚医药科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31