一种氮杂环丁烷化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种氮杂环丁烷化合物的制备方法，属于药物化学领域。所述制备方法包括原料经过多步反应，得到氮杂环丁烷化合物或其盐，其中，不分离中间体。所得氮杂环丁烷化合物或其盐与乙磺酰氯反应后可得到最终的目标药物。本发明专利技术所提供的制备方法，在制备过程中，将多步反应串联，不分离部分中间体，工艺简便、流畅、连续，周期短，有利于工业化实施。

【技术实现步骤摘要】
一种氮杂环丁烷化合物的制备方法
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种氮杂环丁烷化合物的制备方法。
技术介绍
巴瑞替尼，英文名baricitinib，是一种用于治疗类风湿性关节炎的药物，其结构如下所示：现有技术中，巴瑞替尼的制备，存在多种方法，这些方法，存在反应步骤多，反应时间长，或操作过程、后处理过程繁琐等不利于工业化等问题；因此，仍然需要研究其制备方法，以求获得更简便的易于工业大规模实施的方法。
技术实现思路
为了更简便地获得巴瑞替尼，根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供了一种用于制备巴瑞替尼的中间体氮杂环丁烷的制备方法。为了简化工艺，使工艺更流畅、连续，周期更短，本专利技术采用不分离中间体的方法，将多步反应串联，不分离纯化中间体，生产周期明显缩短，目标产物的分离纯化简单易行。一种制备如下式03所示的化合物03的方法，包括：化合物A和化合物B在加入第一碱条件下，在第一溶剂中，第一温度条件下，经过反应，制备化合物01；化合物01与化合物C在加入第二碱条件下，在催化剂作用下，在第二溶剂中，第二温度条件下，经过反应，制备化合物02；化合物02与酸在第三温度条件下反应，制备得到化合物03或其盐；一些实施方式中，所述化合物A可以使用化合物N-Boc环丁酮和氰甲基磷酸二乙酯在一定条件下反应，反应完毕后，得到含化合物A与第一溶剂的混合液，任选分离纯化得到化合物A，然后用于下一步反应中。在一些实施方式中，化合物N-Boc环丁酮和氰甲基磷酸二乙酯在第一溶剂中，在碱试剂存在条件下，在-5℃-10℃反应，反应完毕后，向反应体系中加入水淬灭，分离得到含化合物A与第一溶剂的有机相混合液，所得混合液可以直接用于下一步反应中，也可以将混合液经过后处理，得到纯度更高的化合物A后再用于下一步反应中。在一些实施方式中，第一溶剂与碱试剂混合后，控制温度条件下，加入化合物氰甲基磷酸二乙酯，混合均匀；然后加入化合物N-Boc环丁酮，在-5℃-10℃反应；反应完毕后，向反应体系中加入水淬灭，搅拌，分层，分离得到含化合物A与第一溶剂的有机相混合液，所得混合液直接用于下一步反应中。在一些实施方式中，第一溶剂与碱试剂混合后，控制温度为-5℃-10℃，加入化合物氰甲基磷酸二乙酯，混合均匀；然后加入化合物N-Boc环丁酮，在-5℃-10℃反应；反应完毕后，向反应体系中加入水淬灭，在-5℃-40℃搅拌，分层，分离得到含化合物A与第一溶剂的有机相混合液，所得混合液直接用于下一步反应中。在一些实施方式中，第一溶剂与碱试剂混合后，控制温度为-5℃-5℃，加入化合物氰甲基磷酸二乙酯，混合均匀；然后加入化合物N-Boc环丁酮，在-5℃-5℃反应；反应完毕后，向反应体系中加入水淬灭，在20℃-30℃搅拌，分层，分离出有机相后得到含化合物A与第一溶剂的混合液，所得混合液直接用于下一步反应中。前述的碱试剂可为氢氧化钾、叔丁醇钾、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠(NaH)中的至少之一。上述方法中，第一碱可为氢氧化钾、叔丁醇钾、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠(NaH)等中的至少之一。在一些实施方式中，所述第一碱为DBU，有利于产物的获得。上述方法中，第一溶剂可为四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、乙醇、乙腈中的至少之一。在一些实施方式中，所述第一溶剂为甲苯。上述方法中，第一温度可为40℃-100℃。在一些实施方式中，所述第一温度为70℃-90℃。上述方法中，制备化合物01的反应中，在反应完毕后，可以将反应液直接用于下一步反应中；也可以将反应液浓缩，得到含有化合物01的浓缩物，然后所得浓缩物不需要进行分离纯化，直接用于下一步反应中。所述化合物A与化合物B的摩尔比可为1:0.9-1:1.2。在一些实施方式中，化合物A与化合物B的摩尔比为1:1。所述第一碱与化合物B的投料摩尔比可为0.1:1-1:1。在一些实施方式中，所述第一碱与化合物B的投料摩尔比为0.1:1-0.5:1，有利于反应进行和产物的获得。每一克化合物B，所述第一溶剂用量可为2.5mL-10mL。在一些实施方式中，每一克化合物B，所述第一溶剂用量为3mL-6mL，有利于操作和控制反应进行。在一些实施方式中，一种制备化合物03或其盐的方法包括：化合物A和化合物B在加入DBU条件下，在甲苯中，在60℃-100℃条件下，反应完毕后，减压浓缩反应液，得到含化合物01的浓缩物，直接用于下一步反应中。在一些实施方式中，一种制备化合物03或其盐的方法包括：化合物A和化合物B在加入DBU条件下，在甲苯中，在70℃-90℃条件下，反应完毕后，减压浓缩反应液，得到含化合物01的浓缩物，直接用于下一步反应中；其中，化合物A与化合物B的摩尔比为1:0.9-1:1.2，DBU与化合物B的投料摩尔比为0.1:1-0.5:1，每一克化合物B，甲苯的用量为3mL-6mL。上述方法中，第二碱可为氟化铯、碳酸钾、氟化钾、碳酸氢钠、碳酸钠中的至少之一。在一些实施方式中，第二碱为碳酸氢钠。上述方法中，第二溶剂可为N,N-二甲基甲酰胺、二甲醚(DME)、甲苯、正丁醇、乙醇、异丙醇、乙腈、水中的至少之一。在一些实施方式中，第二溶剂为正丁醇和水。所述催化剂可为醋酸钯、四(三苯基磷)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、双(三苯基膦)二氯化钯(PdCl2/PPh3)等。在一些实施方式中，所述催化剂为四(三苯基磷)钯，有利于产物的生成和获得。所述第二温度可为0℃-100℃。在一些实施方式中，所述第二温度为80℃-90℃，有利于产物的生成和降低杂质。所述第二碱与化合物C的投料摩尔比可为2:1-1:1。在一些实施方式中，第二碱与化合物C的投料摩尔比为1.5:1-1:1。在一些实施方式中，第二碱与化合物C的投料摩尔比为1.8:1-1.4:1。每一克化合物01，所述第二溶剂的用量为3mL-25mL。在一些实施方式中，每一克化合物01，所述第二溶剂的用量为3mL-15mL。在一些实施方式中，每一克化合物01，所述第二溶剂的用量为5mL-15mL。在一些实施方式中，每一克化合物01，所述第二溶剂的用量为5mL-10mL。所述化合物C与化合物01的摩尔比可为1.5:1-0.9:1。在一些实施方式中，化合物C与化合物01的摩尔比为1.2:1-1:1。所述催化剂与化合物01的摩尔比可为0.001:1-0.1:1。在一些实施方式中，所述催化剂与化合物01的摩尔比为0.001:1-0.01:1。在一些实施方式中，所述催化剂与化合物01的摩尔比为0.005:1-0.05:1。在一些实施方式中，所述催化剂与化合物01的摩尔比为0.005:1-0.01:1。在制备化合物02的过程中，任选使用惰性气体如氮气等进行置换空气或保护。在一些本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备化合物03的方法，其包括，化合物A和化合物B在加入第一碱条件下，在第一溶剂中，第一温度条件下，经过反应，制备化合物01；化合物01与化合物C在加入第二碱条件下，在催化剂作用下，在第二溶剂中，第二温度条件下，经过反应，制备化合物02；化合物02与酸在第三温度条件下反应，制备得到化合物03或其盐，/n

【技术特征摘要】
1.一种制备化合物03的方法，其包括，化合物A和化合物B在加入第一碱条件下，在第一溶剂中，第一温度条件下，经过反应，制备化合物01；化合物01与化合物C在加入第二碱条件下，在催化剂作用下，在第二溶剂中，第二温度条件下，经过反应，制备化合物02；化合物02与酸在第三温度条件下反应，制备得到化合物03或其盐，



其特征在于，反应过程中不分离化合物01，或者反应过程中不分离化合物02。


2.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一碱选自氢氧化钾、叔丁醇钾、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、甲醇钠、乙醇钠和氢化钠中的至少之一；和/或第二碱选自氟化铯、碳酸钾、氟化钾、碳酸氢钠和碳酸钠中的至少之一。


3.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙醇、乙腈中的至少之一；和/或第二溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲醚、甲苯、正丁醇、乙醇、异丙醇、乙腈和水中的至少之一。


4.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一温度为40℃-100℃，所述第二温度为0℃-100℃，和/或所述第三温度为0℃-100℃。


5.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂为醋酸钯、四(三苯基磷)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯和双(三苯基膦)二氯化钯中的至少之一，催化剂与化合物01的摩尔比为0.001:1-0.1:1。


6.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸和硫酸中的至少之一，所述酸与化合物02的摩尔比为1:1-1:5。


7.权利要求1所述的方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：雷鑫，周有柏，王仲清，陈伟贵，李春明，罗忠华，黄芳芳，
申请(专利权)人：宜昌东阳光制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42