一种提高西格列汀收率和纯度的工艺方法技术

本发明专利技术提供了一种提高西格列汀收率和纯度的工艺方法，所述工艺方法包括：将如式iii所示的Boc‑西格列汀与溶剂酯、酸混合在0～50℃下进行水解反应，反应完毕后，用酸碱中和，分去水层，以得到含有如式iv所示的西格列汀的有机层。本发明专利技术的工艺方法的优点是可避免反应及后处理过程中西格列汀iv的降解，从而有效提高西格列汀iv的收率和质量。

【技术实现步骤摘要】
一种提高西格列汀收率和纯度的工艺方法
本专利技术属于有机化合物合成领域，具体涉及一种磷酸西格列汀中间体的制备方法。技术背景磷酸西格列汀(SitagliptinPhosphate)，结构式如式v，化学名为7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪磷酸盐(1:1)一水合物，为美国默沙东公司研发，全球第一个批准用于治疗2型糖尿病的DPP-4抑制剂。磷酸西格列汀式v是由式iv所示的中间体西格列汀成盐而制得的。中间体西格列汀iv一般以Boc-丁酸i与吡嗪盐酸盐ii在催化剂的存在下通过缩合反应形成Boc-西格列汀iii，再由Boc-西格列汀iii脱保护而制得，合成路线如反应式I所示：其中Boc-西格列汀iii水解为西格列汀iv这一步，基本的操作是将Boc-西格列汀iii加入反应溶剂(如甲醇、异丙醇)中，再加入盐酸进行水解反应，反应完后回收溶剂，调节pH并加入萃取溶剂(如乙酸乙酯、二氯甲烷)与水进行萃取分层，将有机相减压浓缩至干后加入结晶溶剂(如甲苯、异丙醚)打浆结晶，过滤干燥得西格列汀iv。经查询，国内外专利、文献报道主要使用甲醇[WO2010078440A1、US2013281695A1、KR20160146124A]、异丙醇[WO2013114173A1、WO2014023930A1]、乙酸异丙酯和乙酸乙酯的混合溶剂[EP2736909B1]、水[WO2012035549A2]作为该步水解反应的溶剂。这些方法的问题是：使用甲醇、异丙醇等与水互溶的试剂作溶剂时，水解反应完后需将甲醇、异丙醇减压回收，在这一过程中西格列汀的酰胺键不可避免地降解形成杂质A和杂质B，如反应式II所示，使得反应收率降低，并增加了质量控制的难度，这一现象在放大生产中尤为明显；使用乙酸异丙酯和乙酸乙酯的混合溶剂作反应溶剂时，有机相与酸分层，反应效率低，水解反应时间较长，西格列汀长时间处于酸性环境中亦容易降解产生杂质A和杂质B并影响收率和质量；若使用水作溶剂，则因Boc-西格列汀在水中溶解性较差，水解反应时间明显延长，亦使得西格列汀降解产生杂质A和杂质B并降低收率和质量。
技术实现思路
针对现有技术的一些不足之处，本专利技术提供了一种提高西格列汀收率和纯度的工艺方法。该工艺方法的优点是可避免反应及后处理过程中西格列汀iv的降解，从而有效提高西格列汀iv的收率和质量。本专利技术以式iii所示的Boc-西格列汀为原料进行水解反应。所述工艺方法包括：将如式iii所示的Boc-西格列汀与溶剂酯、酸混合在0～50℃下进行水解反应，反应完毕后，用酸碱中和，分去水层，以得到含有如式iv所示的西格列汀的有机层。这里，式iii和式iv的结构式如下：其中，如式iii所示的Boc-西格列汀的制备方法公开在CN102093245A中。上述的文献在此引入作为参考。在本专利技术的工艺方法的优选技术方案中，优选地，所述溶剂酯选自C1～C2的酸和C1～C2的醇反应生成的酯的一种。更优选地，所述溶剂酯选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯中的一种。最优选地，所述溶剂酯选自乙酸甲酯、乙酸乙酯中的一种。在本专利技术的工艺方法的优选技术方案中，优选地，所述酸选自无机酸、有机酸或其任意组合。更优选地，所述酸选自磷酸、盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、苯磺酸、三氯乙酸、三氟乙酸中的一种。在本专利技术的工艺方法的优选技术方案中，优选地，所述水解反应的温度为20～30℃。在本专利技术的工艺方法的优选技术方案中，优选地，所述水解反应的时间为0.3～16.0h。更优选地，所述水解反应的时间为0.5～3.0h。在本专利技术的工艺方法的优选技术方案中，优选地，所述酸碱中和的pH为6.0～10.0。更优选地，所述酸碱中和的pH为7.0～9.0。在本专利技术的工艺方法的优选技术方案中，优选地，所述工艺方法还包括所述含有如式iv所示的西格列汀的有机层，经减压回收溶剂后，加入结晶溶剂进行打浆结晶，过滤，再用结晶溶剂进行洗涤滤饼，真空干燥，以得到如式iv所示的西格列汀。在本专利技术的工艺方法的优选技术方案中，优选地，所述结晶溶剂为甲苯、异丙醚。在本专利技术的工艺方法的优选技术方案中，优选地，所述减压回收溶剂的温度为30℃，所述减压回收溶剂的真空度≥0.08MPa。在本专利技术的工艺方法的优选技术方案中，优选地，所述真空干燥的温度为65℃，所述真空干燥的时间为12～18h。本专利技术的优点如下：1)使用乙酸甲酯、乙酸乙酯等C1～C2的酸和C1～C2的醇组成的酯作溶剂，既能使反应物完全溶清，又不与酸分层，所得反应液为均相反应体系，更有利于脱保护反应进行，相比甲醇、异丙醇、乙酸异丙酯、水等作溶剂能使反应时间明显缩短，同时缩短了西格列汀iv在酸性反应体系中滞留的时间，在反应阶段就减少了杂质A和杂质B的产生，减少了收率的损失。2)比较例使用甲醇、异丙醇作溶剂，水解反应完后需将甲醇、异丙醇减压蒸馏回收，中试放大时该回收溶剂的过程放大效应非常明显，耗时明显延长，致使大量西格列汀iv水解为杂质A和杂质B，比较例小试与中试相关数据详见表1。而本专利技术使用乙酸甲酯、乙酸乙酯等作溶剂，水解反应后加水即可分层，不需要回收溶剂，避免了生产上长时间回收溶剂造成西格列汀iv降解的放大效应。3)综上所述，通过本专利技术的方法进行小试实验与中试放大制备西格列汀iv，反应时间短，无回收醇类溶剂产生的放大效应，在反应和后处理阶段均降低了杂质的产生，得到的西格列汀iv收率高、纯度高，且该方法操作简单、工艺稳定、放大重现性好，更有利于产业化生产。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做详细描述，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。实施例1250ml三口烧瓶中加入10.0gBoc-西格列汀、60ml乙酸乙酯，搅拌下滴加22ml盐酸，反应液溶清，20～30℃保温反应，反应1h后，加入30％氢氧化钠溶液，调节pH至8.0～9.0，加入50ml乙酸乙酯、100ml水萃取分层，取有机相于30℃减压回收溶剂，真空度≥0.08MPa，蒸干后加入50ml甲苯打浆5h，过滤，用30ml甲苯洗涤滤饼，将滤饼放入真空烘箱中65℃真空干燥12～18h，得西格列汀7.3g，收率91％，纯度99％。实施例2800L搪玻璃反应釜中加入270.0kg乙酸乙酯、50.0kgBoc-西格列汀，开启搅拌，从高位槽加入26.0kg盐酸，反应液溶清，20～30℃保温反应，反应1h后，从另一高位槽滴加30％液碱，调节pH至8.0～9.0，转料至2000L萃取釜，加入225.0kg乙酸乙酯、500.0kg水萃取分层，分去水相，有机相转入800L结晶釜中于30℃减压回收溶剂，真空度≥0.08MPa，蒸干后加入220.0kg甲苯打浆5h，离心甩滤，用130.0kg甲苯洗涤滤饼，将滤饼转入双锥干燥器中65℃真空干燥12～18h，得西格列汀36.9kg，收率92％，纯度99％。实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种提高西格列汀收率和纯度的工艺方法，其特征在于，所述工艺方法包括：将如式iii所示的Boc-西格列汀与溶剂酯、酸混合在0～50℃下进行水解反应，反应完毕后，用酸碱中和，分去水层，以得到含有如式iv所示的西格列汀的有机层。/n

【技术特征摘要】
1.一种提高西格列汀收率和纯度的工艺方法，其特征在于，所述工艺方法包括：将如式iii所示的Boc-西格列汀与溶剂酯、酸混合在0～50℃下进行水解反应，反应完毕后，用酸碱中和，分去水层，以得到含有如式iv所示的西格列汀的有机层。


2.如权利要求1所述的工艺方法，其特征在于，所述溶剂酯选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯中的一种。


3.如权利要求1所述的工艺方法，其特征在于，所述酸选自磷酸、盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、苯磺酸、三氯乙酸、三氟乙酸中的一种。


4.如权利要求1所述的工艺方法，其特征在于，所述水解反应的温度为20～30℃。


5.如权利要求1所述的工艺方法，其特征在于，所述水解反应的时间为0.3～16.0h。<...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈大冬，盛力，吴旭锋，
申请(专利权)人：浙江昌海制药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33