一种抑制VEGFR活性的化合物、制备方法及应用技术

本发明专利技术涉及一种抑制VEGFR活性的化合物、制备方法及应用，所述抑制VEGFR活性的化合物具有如式Ι所示的结构：

【技术实现步骤摘要】
一种抑制VEGFR活性的化合物、制备方法及应用
本专利技术涉及一种抑制VEGFR活性的化合物、制备方法及应用，属于化学医药

技术介绍
癌症是威胁人类健康的重大疾病之一，目前癌症的主要治疗方式有药物治疗、手术治疗和放射治疗，其中药物治疗是最常用的治疗方式之一。传统的抗肿瘤药物无法区分肿瘤细胞和正常细胞，在治疗过程中，常导致严重的副作用，而靶向药物以肿瘤细胞做为特异性靶点，能准确的作用于肿瘤，极大的提高了治疗水平并降低了不良反应率。受体酪氨酸激酶是一类跨膜糖蛋白，包括胞外结合区、跨膜结构区和胞内部分，胞内部分的功能是作为激酶将蛋白质的特定酪氨酸残基磷酸化从而影响细胞的增殖。血管内皮生长因子（VEGF）是中高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，与血管内皮生长因子受体VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3特异性结合并激活受体酪氨酸激酶发挥血管调节作用，促进血管通透性增加、细胞外基质变性等。VEGFR-1、VEGFR-2主要分布在肿瘤血管内皮表面，调节肿瘤血管的生成；VEGFR-3主要分布在淋巴内皮表面，调节肿瘤淋巴管的生成。研究表明，VEGFR高水平表达常与肿瘤发生具有相关性，VEGFR抑制剂能够抑制血管生成，从而使得体内的神经胶质瘤或其它肿瘤生长延缓，抑制血管尤其是毛细血管可以实现细胞死亡和增殖的平衡，因此，研究和发现抑制VEGFR活性的化合物具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术存在的不足，提供了一种抑制VEGFR活性的化合物、制备方法及应用，具体技术方案如下：一种抑制VEGFR活性的化合物或其药学上可接受的盐，所述抑制VEGFR活性的化合物具有如式Ι所示的结构：；其中，R1代表H、F、Cl、CN、CONH2或OCH3；R2和R3分别独立地选自H、C1-C5烷基、单取代或多取代的苯基、单取代或多取代的芳杂环基，或者，R2和R3构成含一个或多个杂原子的多元环，所述多元环为四元环、五元环或六元环。作为上述技术方案的改进，所述抑制VEGFR活性的化合物选自下述式1-式22中的任一化合物，结构式如下：式1式2式3式4式5式6式7式8式9式10式11式12式13式14式15式16式17式18式19式20式21式22。一种抑制VEGFR活性的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：步骤1）、式II所示化合物与三氯氧磷在碱的作用下于反应溶剂中进行反应，得到式III所示化合物；所述反应温度为40-110℃，所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二乙基苯胺中的至少一种，所述反应溶剂为甲苯、乙腈、氯仿、二氯甲烷中的至少一种。步骤2）、式III所示化合物与水合肼在碱的作用下于反应溶剂中进行反应，得到式IV所示化合物；所述反应温度为20-100℃，所述碱为水合肼、三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种，反应溶剂为甲苯、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。步骤3）、式IV所示化合物与式V所示化合物在缩合剂作用下于碱存在的反应溶剂中进行反应，得到式VI所示化合物；所述反应温度为20-120℃，所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐与1-羟基苯并三唑的混合溶液、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯中的至少一种，所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺中的至少一种，反应溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基苯胺中的至少一种。步骤4）、式VI所示化合物在酸作用下于反应溶剂中进行反应，得到式VII所示化合物；所述反应温度为20-120℃，所述酸为甲酸、乙酸中的至少一种，反应溶剂为甲酸、乙酸、甲苯、乙腈中的至少一种。步骤5）、式VII化合物在钯碳作用下于反应溶剂中脱保护，得到式VIII所示化合物；所述反应温度为20-80℃，反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环中的至少一种。步骤6）、式VIII所示化合物与式IX所示化合物在缩合剂作用下于碱存在的反应溶剂中进行反应，得到式I所示化合物；所述反应温度为20-60℃，所述缩合剂为N,N'-羰基二咪唑、碳酰氯、双(三氯甲基)碳酸酯中的至少一种，所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺中的至少一种，反应溶剂为二氯甲烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环中的至少一种。一种抑制VEGFR活性的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防肿瘤的药物中的应用。作为上述技术方案的改进，所述肿瘤选自皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、肾癌、肾实质癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病，慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤中的任一种。本专利技术的有益效果：1）、本专利技术所述抑制VEGFR活性的化合物通过抑制VEGFR活性达到治疗肿瘤目的；可通过向需要此种治疗或预防的患者给予治疗有效量的一种或者多种本专利技术所述抑制VEGFR活性的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体达到治疗的目的。2）、本专利技术所述抑制VEGFR活性的化合物的制备方法，合成反应过程中副产物少，收率高，具有极大的应用价值。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。定义“药学上可接受的盐”是指那些保留母体化合物的生物有效性及特性的盐。该盐包括：酸加成盐，其是通过母体化合物的游离碱与无机酸或与有机酸的反应而获得的；所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸及高氯酸等；所述有机酸诸如乙酸、草酸、（D）或（L）苹果酸、马来酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、苯磺酸（苯磺酸盐）、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、扁桃酸、黏液酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸或丙二酸等；优选为盐酸或（L）-苹果酸；或者当母体化合物中存在的酸质子被置换为金属离子或与有机碱配位时，形成盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土离子或铝离子；所述有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡糖胺及类本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抑制VEGFR活性的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述抑制VEGFR活性的化合物具有如式Ι所示的结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种抑制VEGFR活性的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述抑制VEGFR活性的化合物具有如式Ι所示的结构：

；
其中，R1代表H、F、Cl、CN、CONH2或OCH3；
R2和R3分别独立地选自H、C1-C5烷基、单取代或多取代的苯基、单取代或多取代的芳杂环基，
或者，
R2和R3构成含一个或多个杂原子的多元环，所述多元环为四元环、五元环或六元环。


2.根据权利要求1所述的一种抑制VEGFR活性的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述抑制VEGFR活性的化合物选自下述式1-式22中的任一化合物，结构式如下：



式1



式2



式3



式4



式5



式6



式7



式8



式9



式10



式11



式12



式13



式14



式15



式16



式17



式18



式19



式20



式21



式22。


3.如权利要求1所述的一种抑制VEGFR活性的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤：



步骤1）、式II所示化合物与三氯氧磷在碱的作用下于反应溶剂中进行反应，得到式III所示化合物；
步骤2）、式III所示化合物与水合肼在碱的作用下于反应溶剂中进行反应，得到式IV所示化合物；
步骤3）、式IV所示化合物与式V所示化合物在缩合剂作用下于碱存在的反应溶剂中进行反应，得到式VI所示化合物；
步骤4）、式VI所示化合物在酸作用下于反应溶剂中进行反应，得到式VII所示化合物；
步骤5）、式VII化合物在钯碳作用下于反应溶剂中脱保护，得到式VIII所示化合物；
步骤6）、式VIII所示化合物与式IX所示化合物在缩合剂作用下于碱存在的反应溶剂中进行反应，得到式I所示化合物。


4.根据权利要求3所述的一种抑制VEGFR活性的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，在步骤1）中，反应温度为40-110℃，
所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-...

【专利技术属性】
技术研发人员：王永广，张佳琪，贾冰洁，苏小庭，戴信敏，
申请(专利权)人：北京华氏开元医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11