1,2,4三唑并4,3-B哒嗪衍生物在制备抗炎症因子风暴药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了式（I）所示[1,2,4]三唑并[4,3‑B]哒嗪衍生物、其药学上可接受的盐或多晶型物在制备抗炎症因子风暴药物中的应用。所述化合物能通过上调let‑7表达而抑制多种炎症因子的表达和分泌。尤其是能够抑制形成炎症因子风暴的关键因子IL‑1 RA、IL‑1α、IL‑1β、IL‑6、IL‑10、IL‑18、IL‑22、IP‑10、CCL2、GM‑CSF、和TNF‑α等的表达和分泌，具有较好的药物安全性和较强的炎症因子抑制效果，可以作为抗炎症因子风暴的候选药物。

【技术实现步骤摘要】
1,2,4三唑并4,3-B哒嗪衍生物在制备抗炎症因子风暴药物中的应用
本专利技术医药
，更具体地，涉及1,2,4三唑并4,3-B哒嗪衍生物在制备抗炎症因子风暴药物中的应用。
技术介绍
炎症因子和细胞因子是重要的体液免疫分子，其能调节免疫细胞和器官的各种生理功能帮助机体抵抗外来物质。正常情况下，炎症因子和细胞因子的表达受到细胞的严格调控，然而病毒感染或某些药物副作用等因素会引起细胞炎症因子调控机制紊乱，从而使得炎症因子过量产生导致炎症因子风暴。炎症因子风暴，也叫“细胞因子风暴”或“高细胞因子血症”，是一种严重的全身性炎症反应。这种反应表现为多种细胞因子在短时间内大量分泌，导致人体发热、呼吸困难、组织和器官严重损伤等症状，严重者甚至会发生多器官功能衰竭，甚至死亡。发生炎症因子风暴的患者体内往往C反应蛋白（CRP）和红细胞沉降率（ESR）升高。严重者D-二聚体升高、外周血淋巴细胞进行性减少。IL-2、IL-7、IL-6、IL-10、GM-CSF、IP10、MCP1、MIP1A、CCL2、TNF-α和VEGFα等也显著高于正常值。炎症因子风暴是一种严重的急性免疫系统疾病，往往导致多组织和器官迅速衰竭以及死亡，因此快速地抑制炎症因子风暴对于挽救患者生命具有重要作用。然而目前可用于抗炎症因子风暴的药物十分有限，多采用给予抗感染药物、糖皮质激素辅助等非特异性联合治疗措施。虽然糖皮质激素能非特异性地抑制炎症因子风暴，但其使用具有较大的副作用，长期使用容易引起二重感染、糖尿病、骨质疏松、高血压和骨坏死等副作用。近年来单抗类药物也被用于抗炎症因子风暴（例如IL-6R受体单抗及GM-CSF单抗），然而单抗类药物也具有一定副作用，并且其高昂的用药成本对患者家庭及医保体系都造成了严重负担。为此，开发新型高效、廉价的抗炎症因子风暴药物对于挽救患者生命具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术第一个方面的目的，在于提供1,2,4三唑并4,3-B哒嗪衍生物在制备抗炎症因子风暴药物中的应用。本专利技术第二个方面的目的，在于提供。本专利技术所采取的技术方案是：本专利技术的第一个方面，提供[1,2,4]三唑并[4,3-B]哒嗪衍生物在制备抗炎症因子风暴药物中的应用，所述[1,2,4]三唑并[4,3-B]哒嗪衍生物为式（I）所示化合物、其药学上可接受的盐或多晶型物；（I）。进一步地，根据本专利技术第一个方面所述的应用，所述炎症因子为上皮细胞和/或免疫细胞中的炎症因子。进一步地，根据本专利技术第一个方面所述的应用，所述炎症因子包括IL-1RA、IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-18、IL-22、IP-10、CCL2、GM-CSF和TNF-α中的至少一种。本专利技术的第二个方面，提供[1,2,4]三唑并[4,3-B]哒嗪衍生物在制备炎症因子抑制剂中的应用，所述[1,2,4]三唑并[4,3-B]哒嗪衍生物为式（I）所示化合物、其药学上可接受的盐或多晶型物；（I）。进一步地，根据本专利技术第二个方面所述的应用，所述炎症因子为上皮细胞和/或免疫细胞中的炎症因子进一步地，根据本专利技术第二个方面所述的应用，所述炎症因子包括IL-1RA、IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-18、IL-22、IP-10、CCL2、GM-CSF和TNF-α中的至少一种。本专利技术的第三个方面，提供一种抗炎症因子风暴的药物，包括式（I）所示[1,2,4]三唑并[4,3-B]哒嗪衍生物、其药学上可接受的盐或多晶型物；（I）。进一步地，根据本专利技术第三个方面所述的药物，还包括药学上可接受的辅料。优选地，根据本专利技术第三个方面所述的药物，所述药物的剂型为口服剂、注射剂。式（I）所示[1,2,4]三唑并[4,3-B]哒嗪衍生物（C1632）为已知的小分子药物，能溶于水或者DMSO，热稳定性良好，细胞毒性低，药物安全性好，具有良好的药代动力学特性，通过口服、肌肉注射和静脉注射等多种方式灵活给药。本专利技术的第四个方面，提供一种炎症因子的抑制剂，包括式（I）所示[1,2,4]三唑并[4,3-B]哒嗪衍生物、其药学上可接受的盐或多晶型物；（I）。优选地，根据本专利技术第四个方面所述的抑制剂，所述炎症因子包活IL-1RA、IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-18、IL-22、IP-10、CCL2、GM-CSF和TNF-α中的至少一种。本专利技术的有益效果是：本专利技术提供了式（I）所示[1,2,4]三唑并[4,3-B]哒嗪衍生物（C1632）、其药学上可接受的盐或多晶型物在制备抗炎症因子风暴药物中的应用。炎症因子风暴是临床上一类常见的急性免疫系统紊乱，多种因素都能导致炎症因子风暴的发生。针对炎症因子风暴具有极高的致死率、极高的至残率并且缺乏安全、有效、廉价的临床药物这一现状，提供了小分子化合物C1632的一种全新的应用，即将C1632作为抗炎症因子风暴药物，为炎症因子风暴的治疗提供了新的思路、靶点和小分子药物。C1632药物具有较好的药物安全性和较强的炎症因子抑制效果，可以作为抗炎症因子风暴的候选药物。C1632为已知的小分子药物，能溶于水或者DMSO，热稳定性良好，细胞毒性低，药物安全性好，具有良好的药代动力学特性，通过口服、肌肉注射和静脉注射等多种方式灵活给药。C1632药物具有较好的药物安全性和较强的炎症因子抑制效果，可以作为抗炎症因子风暴的候选药物。本专利技术还提供了式（I）所示[1,2,4]三唑并[4,3-B]哒嗪衍生物（C1632）、其药学上可接受的盐或多晶型物在在制备炎症因子抑制剂中的应用，能广谱抑制上皮细胞和免疫细胞中的炎症因子的表达，尤其是能够抑制形成炎症因子风暴的关键因子IL-1RA、IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-18、IL-22、IP-10、CCL2、GM-CSF、和TNF-α等的表达和分泌。附图说明图1C1632抑制多种炎症因子的表达。（A）C1632能抑制THP1细胞炎症反应中IL-1β、IL-6、IL-8、CCL2、GM-CSF和VEGFα的mRNA水平；THP1分化为巨噬细胞后用240μM的C1632处理2天，接着QRT-PCR检测炎症因子的表达水平。（B）C1632能抑制PBMC细胞炎症反应中IL-1β、IL-6、IL-8、CCL2、GM-CSF、TNF-α和VEGFα的mRNA水平；C1632处理PBMC细胞1天后，加LPS刺激，随后用QRT-PCR检测IL-6和CCL2的表达水平。图2LPS和TNF-α能刺激THP1和PBMC细胞炎症反应。用于说明LPS和TNF-α可以刺激THP1(A)和PBMC(B)细胞表达炎症因子。（A）LPS和TNF-α可以刺激THP1细胞表达炎症因子。（B）LPS和TNF-α可以刺激PBMC细胞表达炎症因子。THP1衍生的巨噬细胞和PBMC细胞分别用LPS和TNF-α处理后QRT-PCR检测炎症因子的表达水本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.[1,2,4]三唑并[4,3-B]哒嗪衍生物在制备抗炎症因子风暴药物中的应用，所述[1,2,4]三唑并[4,3-B]哒嗪衍生物为式（I）所示化合物、其药学上可接受的盐或多晶型物；/n

【技术特征摘要】
1.[1,2,4]三唑并[4,3-B]哒嗪衍生物在制备抗炎症因子风暴药物中的应用，所述[1,2,4]三唑并[4,3-B]哒嗪衍生物为式（I）所示化合物、其药学上可接受的盐或多晶型物；



（I）。


2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述炎症因子包括IL-1RA、IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-18、IL-22、IP-10、CCL2、GM-CSF和TNF-α中的至少一种。
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【专利技术属性】
技术研发人员：赵勇，谢晨，陈艳莲，金和平，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：广东;44