作为PDE1抑制剂的大环化合物制造技术

本发明专利技术提供了作为PDE1抑制剂的具有式(I)的大环及其作为药剂特别是用于治疗神经退行性障碍和精神障碍的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为PDE1抑制剂的大环化合物
本专利技术提供了作为PDE1酶抑制剂的化合物及其作为药剂特别是用于治疗神经退行性障碍和精神障碍的用途。本专利技术还提供了包含本专利技术的化合物的药物组合物和使用本专利技术的化合物治疗障碍的方法。
技术介绍
通过调控cN-依赖性蛋白激酶(PKA和PKG)、EPAC(由cAMP激活的交换蛋白)、磷蛋白磷酸酶和/或cN-门控的阳离子通道，第二信使环核苷酸(cN)、环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)在胞内信号转导级联中发挥重要作用。在神经元中，这包括cAMP-和cGMP-依赖性激酶的活化以及随后蛋白质的磷酸化，这些蛋白质的磷酸化参与突触传递的敏锐调控以及神经元分化和存活。cAMP和cGMP的胞内浓度由通过环化酶的生物合成速率并且由通过磷酸二酯酶(PDE，EC3.1.4.17)的降解速率严格调控。PDE是通过3’-酯键的催化水解而使cAMP/cGMP失活，从而形成失活的5’-单磷酸的双金属水解酶。由于PDE提供了在细胞内降解环核苷酸cAMP和cGMP的仅有方式，所以PDE在环核苷酸信号传导中发挥必不可少的作用。PDE的催化活性在所有细胞中在一系列cN-浓度上提供了cN的分解，并且其变化的调控机制提供了与无数信号传导通路的整合和串话。靶向特定PDE，以离散它们控制cN水平并且为多种cN信号小体(signalosome)塑造微环境的细胞内的区室(SharronH.Francis,MitsiA.Blount,和JackieD.Corbin.PhysiolRev[生理学评论]2011,91:651-690)。在底物特异性的基础上，PDE家族可以被分为三组：1)cAMP-特异性PDE，包括PDE4、PDE7和PDE8；2)cGMP-选择性酶PDE5和PDE9；以及3)双底物PDE，包括PDE1、PDE2、PDE3以及PDE10和PDE11。先前被命名为钙调蛋白-刺激的PDE(CaM-PDE)的PDE1是独特的，因为它经由与四个Ca2+复合的钙调蛋白(CaM，一种16kDaCa2+-结合蛋白)而被Ca2+-依赖性地调控(关于评论，SharronH.Francis,MitsiA.Blount,和JackieD.Corbin.PhysiolRev[生理学评论]2011,91:651-690)。因此，PDE1代表环核苷酸与胞内Ca2+之间的感兴趣的调控连接。PDE1家族由三种基因编码：PDE1A(定位在人类染色体2q32)、PDE1B(人类染色体位置，hcl：12q13)和PDE1C(hcl：7p14.3)。它们具有可变启动子并且通过可变剪接而产生众多蛋白质，这些蛋白质的区别在于其调控特性、底物亲和力、特异性活性、CaM的激活常数、组织分布以及分子量。鉴定出了超过10种人类同种型。它们的分子量在从58至86kDa/单体变化。该N-末端调控结构域含有两个Ca2+/CaM结合结构域和两个磷酸化位点，并且不同剪接变体具有不同的N-末端结构域的变异，其可以给予具有不同氨基酸序列的蛋白质不同的生化功能。PDE1是双底物PDE并且PDE1C-亚型针对cAMP和cGMP具有相等活性(Km≈1-3μM)，而亚型PDE1A和PDE1B对cGMP具有偏好(对cGMP的Km≈1-3μM并且对cAMP的Km≈10-30μM)。PDE1亚型高度富集于脑中并且尤其定位于纹状体(PDE1B)、海马体(PDE1A)和皮层(PDE1A)中并且这一定位在物种间是保守的(AmyBernard等人Neuron[神经元]2012,73,1083-1099)。在皮质中，PDE1A主要存在于深皮质层5和6(输出层)中，并且被用作深皮质层的特异性标记物。PDE1抑制剂增强第二信使cN的水平，从而导致增强的神经元兴奋性。因此，PDE1是用于调控胞内信号传导通路的治疗靶标(优选在神经系统中)并且PDE1抑制剂可以增强第二信使的cAMP/cGMP的水平，从而导致神经过程的调节并且导致神经元可塑性相关基因、神经营养因子以及神经保护分子的表达。这些神经元可塑性增强特性与突触传递的调节一起使得PDE1抑制剂在许多神经和精神病症中成为作为治疗剂的良好候选物。动物模型中的PDE1抑制剂评估(关于评论，参见例如Blokland等人ExpertOpiniononTherapeuticPatents[治疗专利专家意见](2012),22(4),349-354；和Medina,A.E.FrontiersinNeuropharmacology[神经药理学前沿](2011),5(2月),21)已经说明了PDE1抑制剂在神经障碍(像例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏病)和在精神障碍(像例如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS))以及下肢不宁综合征中的治疗用途的潜力。还存在专利申请，其声称PDE1抑制剂在可以通过增强孕酮信号传导而减轻的疾病方面(例如女性性功能障碍)是有用的(例如，WO2008/070095)。目前用于神经退行性障碍和/或精神障碍的治疗并不是在所有患者中都有效。因此，仍然需要治疗此类疾病的替代方法，并且为此目的，PDE1抑制剂可能是好的替代方案。本专利技术公开了具有PDE1抑制剂活性和良好物理化学性质的新化合物，作为已知PDE1抑制剂的替代物。
技术实现思路
PDE1酶在中枢神经系统(CNS)中表达，使得这一基因家族成为用于治疗精神和神经退行性障碍的新靶标的有吸引力的来源。因此，本专利技术涉及根据式(I)的化合物其中环A是5元或6元杂芳环或者环A是苯基，并且Y和Z之间有1个键；环B是5元或6元杂芳环或者环B是苯基，并且V和W之间有1个键；当环A是5元杂芳环时，那么Y和Z中之一是C并且另一个是N，或者Y＝Z＝C；当环A是6元杂芳环或苯基时，那么Y＝Z＝C；当环B是5元杂芳环时，那么V和W中之一是C并且另一个是N，或者V＝W＝C；当环B是6元杂芳环或苯基时，那么V＝W＝C；连接基是5-7元饱和链，其中这些原子由碳和任选的一个或多个氧组成，前提是该链不含O-O键，以及前提是与V连接的键不能是O-N键，以及前提是与Y连接的键不能是O-N键；R1选自下组，该组由以下组成：氢、直链或支链C1-4烷基和饱和单环C3-4环烷基，其中所述直链或支链C1-4烷基和饱和单环C3-4环烷基可以任选地被一个或多个卤素取代；R2选自下组，该组由以下组成：直链或支链C1-6烷基、饱和单环C3-6环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，其全部可以任选地被一个或多个卤素取代；或其药学上可接受的盐。对本专利技术所涵盖的化合物的提及包括这些化合物的游离碱和药学上可接受的盐，如这些化合物的酸加成盐、这些化合物的外消旋混合物、或与本专利技术相关的这些化合物的相应的对映异构体和/或光学异构体、以及本专利技术化合物和所述化合物的药学上可接受的盐的多晶形和非结晶形式、以及与本专利技术相关的这些化合物的互变异构形式。此本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种根据式(I)的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171220 DK PA2017007311.一种根据式(I)的化合物



其中
环A是5元或6元杂芳环或者环A是苯基，并且
Y和Z之间有1个键；
环B是5元或6元杂芳环或者环B是苯基，并且
V和W之间有1个键；
当环A是5元杂芳环时，那么Y和Z中之一是C并且另一个是N，或者Y＝Z＝C；
当环A是6元杂芳环或苯基时，那么Y＝Z＝C；
当环B是5元杂芳环时，那么V和W中之一是C并且另一个是N，或者V＝W＝C；
当环B是6元杂芳环或苯基时，那么V＝W＝C；
连接基是5-7元饱和链，其中这些原子由碳和任选的一个或多个氧组成，前提是该链不含O-O键，以及前提是与V连接的键不能是O-N键，以及前提是与Y连接的键不能是O-N键；
R1选自下组，该组由以下组成：氢、直链或支链C1-4烷基和饱和单环C3-4环烷基，其中所述直链或支链C1-4烷基和饱和单环C3-4环烷基可以任选地被一个或多个卤素取代；
R2选自下组，该组由以下组成：直链或支链C1-6烷基、饱和单环C3-6环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，其全部可以任选地被一个或多个卤素取代；
或其药学上可接受的盐。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中
环A是6元杂芳环。


3.根据权利要求1所述的化合物，其中
环B是5元杂芳环。


4.根据权利要求1所述的化合物，其中
环B是6元杂芳环。


5.根据权利要求1和3中任一项所述的化合物，其中所述5元杂芳环是吡唑基。


6.根据权利要求1、2和4中任一项所述的化合物，其中所述6元杂芳环是吡啶基或吡嗪基。


7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R1是直链或支链C1-4烷基。


8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R1是甲基。


9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R2是直链或支链C1-6烷基。


10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R2选自甲基、乙基和异丙基。


11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自以下列表，该列表由以下组成：
1.21-异丙基-23-甲基-21H-6,11-二氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶环十一烷；
2.21-异丙基-23-甲基-21H-6,12-二氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶环...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·朱尔，C·M·S·克莱门特松，M·马里戈，P·J·V·维塔尔，L·K·拉斯穆森，M·朗格路，J·凯勒，M·杰辛，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK