一种凡德他尼的盐及其固态形式与应用制造技术

本发明专利技术公开了一种凡德他尼的盐及其固态形式与应用。凡德他尼

【技术实现步骤摘要】
一种凡德他尼的盐及其固态形式与应用


[0001]本专利技术属于药物领域，具体的涉及一种凡德他尼的盐及其固态形式与应用。

技术介绍

[0002]癌症是生理表型极其复杂的一种疾病，在某种特定组织的细胞中，不再充分响应组织内的信号刺激进而调节细胞的分化、生存、增殖和死亡，使正常组织发生异常表型变化。目前获批药物的靶标主要集中在离子通道、激酶、核受体及G蛋白偶联受体(GPCR)等。肺癌是全世界发病率和死亡率最高的肿瘤，其中80％的肺癌的患者是非小细胞肺癌(NSCLC)。
[0003]凡德他尼是由阿斯利康(AstraZeneca)研发的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以作用于肿瘤细胞的EGFR、VEGFR和RET其他酪氨酸激酶以及丝氨酸/苏氨酸激酶。于2011年4月获美国FDA批准上市，商品名为Zactima。是第一个获批的髓样甲状腺癌治疗药物，适用于治疗不能切除、局部晚期或转移的有症状或进展的髓样甲状腺癌。另外，目前我国正在进行凡德他尼治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的临床试验。与只对EGFR有抑制作用的吉非替尼相比，凡德他尼能有效地延长非小细胞肺癌(NSCLC)病人的无进展生存期。
[0004][0005]但是，凡德他尼在水和碱性条件下均难溶，在酸性条件下易溶，属于BCS II类化合物，其生物利用度受到溶解度的限制。
[0006]钠(Na
+
)、钾(K
+
)、氯(Cl
‑
)协同转运蛋白(NKCCl)，是一类表达在膜上的离子通道蛋白，呈电中性转运，专司钠离子、钾离子和氯离子进出细胞。布美他尼是一种有效的NKCCl抑制剂，同时也是不含汞的非噻嗪类高效、低毒新型利尿剂；其利尿效果比速尿高40倍；用于治疗乙肝性水肿，其分子结构式如式2所示。在临床上，布美他尼常用于各种顽固性水肿和急性肺水肿，其具有高效低毒的特点。最新研究表明布美他尼对于恶性胶质瘤、食管瘤和血管疾病均有应用效果。徐辰等人通过免疫印迹杂交技术研究发现NKCCl抑制剂布美他尼对于人非小细胞肺癌细胞A549具有明显抑制作用(徐辰，魏汉东，姜颖.布美他尼对肿瘤细胞增殖的抑制作用及其与NKCC1表达的相关性[J].军事医学,2015,000(007):495
‑
498.)。蒋云鹏在研究吉非替尼
‑
布美他尼共晶过程发现，布美他尼的存在有利于提高吉非替尼在非小细胞肺癌中抗肿瘤活性。
[0007][0008]布美他尼和凡德他尼在均属于难溶性药物，按BCS分类属于II类药物，为了提升凡德他尼和布美他尼的溶解度及生物利用度，提高凡德他尼和布美他尼在非小细胞肺癌及其他瘤种的治疗效果。本专利技术专利提出一种凡德他尼
‑
布美他尼盐及其固态形式，以克服溶解度及单一药物在非小细胞肺癌治疗上的不足。
[0009]对于固态药物通常存在药物多晶型的现象，其是指药物分子一定排列组合方式进行有序的堆积形成的具有不同物理性质的固态形式。由于不同晶型具有不同溶解度、硬度、引湿性、熔点、稳定性的物理性质。因此，选择合适的固态形式对于药物开发具有重要意义。

技术实现思路

[0010]本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一，为此，本专利技术提出凡德他尼
‑
布美他尼盐以及固态形式。凡德他尼
‑
布美他尼盐相对于凡德他尼、布美他尼在小肠等pH条件下或水中表观溶解度均有明显提升，其中布美他尼的表观溶解度提升至少7倍。所提出的凡德他尼
‑
布美他尼盐晶型B在40℃、75％RH条件下至少30天不发生晶型转变。
[0011]本专利技术的第一方面，提出了一种凡德他尼
‑
布美他尼盐的晶型A，所述晶型在使用Cu
‑
Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ为6.5
°±
0.2
°
、8.2
°±
0.2
°
、9.6
°±
0.2
°
、12.8
°±
0.2
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、14.5
°±
0.2
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、15.8
°±
0.2
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、18.4
°±
0.2
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、19.8
°±
0.2
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、20.1
°±
0.2
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、21.2
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0.2
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、21.5
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0.2
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、21.7
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0.2
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、22.6
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、23.0
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、23.5
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0.2
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、24.1
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0.2
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、24.4
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0.2
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、24.8
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0.2
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、25.7
°±
0.2
°
处具有特征峰。凡德他尼
‑
布美他尼盐晶型A为乙腈溶剂合物。
[0012]本专利技术的第二方面，提出一种凡德他尼
‑
布美他尼盐晶型A的制备方法，其所述的制备方法的特征如下，将凡德他尼和布美他尼等摩尔量加入乙腈进行研磨与混合，然后在乙酸乙酯：乙腈(1:1v/v)混合溶剂完全溶解后，通过挥发获取凡德他尼
‑
布美他尼盐晶型A。
[0013]特别优选的，研磨时间为10～60min，乙腈加入量为0～50μL/mg粉末。混合粉末与乙酸乙酯：乙腈(1:1v/v)质量体积比为8mg:1mL。
[0014]本专利技术的第三方面，提出了一种凡德他尼
‑
布美他尼盐晶型B，所述晶型在使用Cu
‑
Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ为6.0
°±
0.2
°
、9.4
°±
0.2
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、12.0
°±
0.2
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、13.7
°±
0.2
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、15.1
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0.2
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、15.9
°±
0.2
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、17.6
°±
0.2
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、17.9
°±
0.2
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、18.4
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0.2
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、19.8
°±
0.2
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、20.2
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0.2
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、20.9
°±
0.2
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、23.0
°±
0.2
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种凡德他尼
‑
布美他尼盐的晶型A，其特征在于，所述晶型在使用Cu
‑
Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ为6.5
°±
0.2
°
、8.2
°±
0.2
°
、9.6
°±
0.2
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、12.8
°±
0.2
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、14.5
°±
0.2
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、15.8
°±
0.2
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、18.4
°±
0.2
°
、19.8
°±
0.2
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、20.1
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0.2
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、21.2
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0.2
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、21.5
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0.2
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0.2
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、22.6
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0.2
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0.2
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0.2
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、24.4
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0.2
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、24.8
°±
0.2
°
、25.7
°±
0.2
°
处具有特征峰。2.一种权利要求1所述的凡德他尼
‑
布美他尼盐晶型A的制备方法，其特征在于，所述的制备方法的特征如下，将凡德他尼和布美他尼等摩尔量加入乙腈进行研磨与混合，然后在乙酸乙酯：乙腈(1:1v/v)混合溶剂完全溶解后，通过挥发获取凡德他尼
‑
布美他尼盐晶型A。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，研磨时间为10～60min，乙腈加入量为0～50μL/mg粉末。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，混合粉末与乙酸乙酯：乙腈(1:1v/v)质量体积比为8mg:1mL。5.一种凡德他尼
‑
布美他尼盐晶型B，其特征在于，所述晶型在使用Cu
‑
Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱中，...

【专利技术属性】
技术研发人员：田芳，杨海武，赵昱喆，
申请(专利权)人：深圳市新阳唯康科技有限公司，
类型：发明
国别省市：