本发明专利技术公开了一种1‑Boc‑3‑羟甲基吡咯烷的制备方法，其以环氧氯丙烷为原料，通过还原和关环反应得到3‑羟基吡咯烷，然后经过Boc保护反应制得1‑Boc‑3‑羟基吡咯烷，然后经过羧基化反应、酯化反应制得，1‑BOC‑3‑甲酸甲酯吡咯烷，最后其与氢化铝锂在催化剂的催化下，制备得到1‑BOC‑3‑羟甲基吡咯烷，该方法产物合成率高，产物纯度高，原料价廉易得，生产成本低。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机化合物制备领域，具体的涉及一种1-BOC-3-羟甲基吡咯烷的制备方法。
技术介绍
1-BOC-3-羟甲基吡咯烷是一种十分重要的医药中间体，其结构如下：其是很多医药、农药及辅助剂的重要合成原料，例如通道受体激动剂、受体调节剂等，包括治疗疼痛、中枢神经系统疾病、神经性病变、炎症等疾病。近年来，一系列含有1-BOC-3-羟甲基吡咯烷结构的新药被发现，市场上对该中间体的需求越来越大。但是目前1-BOC-3-羟甲基吡咯烷的合成方法介绍的比较少，传统的合成方法产率较低，不适于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种1-BOC-3-羟甲基吡咯烷的制备方法，该方法采用的原料价格低廉，制备成本低，产品收率高达75％以上。为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种1-BOC-3-羟甲基吡咯烷的制备方法，包括以下步骤：(1)将环氧氯丙烷加入到反应器中，控制反应温度为20-60℃，同时滴加硫酸溶液和氰化钠溶液，边滴加边搅拌，滴加完毕后反应5-10h，反应结束后，采
用氯仿萃取，萃取得到的有机层用去离子水洗涤至中性，并用无机硫酸钠干燥，去除氯仿，得到4-氯-3-羟基-丁腈；(3)将硼氢化钠与四氢呋喃加入到烧瓶中，在0-10℃下，以2-5ml/min的速度向三口烧瓶中加入三氟化硼乙醚，滴加完毕后反应20-50min，反应完成后继续滴加4-氯-3-羟基-丁腈的四氢呋喃溶液，滴加完成后反应2.5-3h，反应结束后升温至75-85℃，恒温回流6-7h，回流结束后降温至10℃以下，以5-10ml/min的速度加入去离子水，然后加入碳酸钠，升温至60-70℃，反应15-18h，制得3-羟基吡咯烷；(4)降温至20-30℃，向烧瓶中滴加二碳酸二叔丁酯与四氢呋喃的混合溶液，滴加完毕后反应3h，反应结束后用氯仿萃取3次，得到的有机层用无水硫酸镁干燥，之后蒸干氯仿后加入石油醚，冷冻结晶，过滤得到1-BOC-3-羟基吡咯烷；(5)将步骤(4)制得的1-BOC-3-羟基吡咯烷和氢氧化钠装入带有电磁搅拌装置、温度计、压力和水分分离器的1L不锈钢制高压釜中，在氮气气氛下升温至200-220℃，反应4.5-5h，然后向高压釜中通入二氧化碳，在210℃和6kgf/cm2压力下搅拌2-6h，反应结束后冷却至60℃，向反应物中加入去离子水搅拌混合均匀，升温至65℃，分液，在得到的水层中加入硫酸析出结晶，过滤，用去离子水洗涤3-5次，干燥后，得到1-BOC-3-羧基吡咯烷；(6)向烧瓶中加入1-BOC-3-羧基吡咯烷，加入浓硫酸作为催化剂，升温至90-100℃，向烧瓶中滴加甲醇，滴加完毕后，继续回流8-12h，然后冷却至室温，采用有机溶剂萃取、脱溶，真空蒸馏并收集288-289℃/760mmHg的馏分，得到1-BOC-3-甲酸甲酯吡咯烷；(7)向烧瓶中加入环戊基甲基醚作为溶剂，继续加入1-BOC-3-甲酸甲酯吡咯烷，并加入氢化铝锂，搅拌混合均匀，升温至70-90℃，加入催化剂，反应5-10h，
反应结束后过滤，滤液真空蒸馏除去环戊基甲基醚，得到1-BOC-3-羟甲基吡咯烷。作为上述技术方案的优选，步骤(1)中，所述环氧氯丙烷、硫酸、氰化钠的摩尔比为1:(1-1.5):(1-1.5)。作为上述技术方案的优选，步骤(2)中，所述硼氢化钠、4-氯-3-羟基-丁腈、碳酸钠的重量比为1：(0.2-0.35)：(0.5-0.6)。作为上述技术方案的优选，步骤(4)中，所述二碳酸二叔丁酯与四氢呋喃的混合溶液的滴加速度为5-10ml/min。作为上述技术方案的优选，步骤(6)中，所述甲醇的滴加速度为2.5-3.5ml/min。作为上述技术方案的优选，步骤(7)中，所述催化剂为Pt/C催化剂。作为上述技术方案的优选，所述1-BOC-3-甲酸甲酯吡咯烷、氢化铝锂、催化剂的摩尔比为1：(2-2.2)：(0.1-0.3)。本专利技术具有以下有益效果：本专利技术采用环氧氯丙烷作为原料，其价廉易得，大大降低了生产成本；本专利技术制备条件温和，工艺简单，产物的纯度高，且收率高达75％以上。具体实施方式为了更好的理解本专利技术，下面通过实施例对本专利技术进一步说明，实施例只用于解释本专利技术，不会对本专利技术构成任何的限定。实施例1一种1-BOC-3-羟甲基吡咯烷的制备方法，包括以下步骤：(1)将环氧氯丙烷加入到反应器中，控制反应温度为20℃，同时滴加硫酸溶液和氰化钠溶液，边滴加边搅拌，滴加完毕后反应5h，反应结束后，采用氯仿萃取，萃取得到的有机层用去离子水洗涤至中性，并用无机硫酸钠干燥，去除氯
仿，得到4-氯-3-羟基-丁腈，其中，环氧氯丙烷、硫酸、氰化钠的摩尔比为1:1:1；(3)将硼氢化钠与四氢呋喃加入到烧瓶中，在0-10℃下，以2ml/min的速度向三口烧瓶中加入三氟化硼乙醚，滴加完毕后反应20min，反应完成后继续滴加4-氯-3-羟基-丁腈的四氢呋喃溶液，滴加完成后反应2.5h，反应结束后升温至75-85℃，恒温回流6h，回流结束后降温至10℃以下，以5ml/min的速度加入去离子水，然后加入碳酸钠，升温至60-70℃，反应15h，制得3-羟基吡咯烷，其中，硼氢化钠、4-氯-3-羟基-丁腈、碳酸钠的重量比为1：0.2：0.5；(4)降温至20-30℃，向烧瓶中以5ml/min的速度滴加二碳酸二叔丁酯与四氢呋喃的混合溶液，滴加完毕后反应3h，反应结束后用氯仿萃取3次，得到的有机层用无水硫酸镁干燥，之后蒸干氯仿后加入石油醚，冷冻结晶，过滤得到1-BOC-3-羟基吡咯烷；(5)将步骤(4)制得的1-BOC-3-羟基吡咯烷和氢氧化钠装入带有电磁搅拌装置、温度计、压力和水分分离器的1L不锈钢制高压釜中，在氮气气氛下升温至200℃，反应4.5h，然后向高压釜中通入二氧化碳，在210℃和6kgf/cm2压力下搅拌2h，反应结束后冷却至60℃，向反应物中加入去离子水搅拌混合均匀，升温至65℃，分液，在得到的水层中加入硫酸析出结晶，过滤，用去离子水洗涤3-5次，干燥后，得到1-BOC-3-羧基吡咯烷；(6)向烧瓶中加入1-BOC-3-羧基吡咯烷，加入浓硫酸作为催化剂，升温至90-100℃，向烧瓶中以2.5ml/min的速度滴加甲醇，滴加完毕后，继续回流8h，然后冷却至室温，采用有机溶剂萃取、脱溶，真空蒸馏并收集288-289℃/760mmHg的馏分，得到1-BOC-3-甲酸甲酯吡咯烷；(7)向烧瓶中加入环戊基甲基醚作为溶剂，继续加入1-BOC-3-甲酸甲酯吡咯烷，并加入氢化铝锂，搅拌混合均匀，升温至70℃，加入Pt/C催化剂，反应
5h，反应结束后过滤，滤液真空蒸馏除去环戊基甲基醚，得到1-BOC-3-羟甲基吡咯烷，其中，1-BOC-3-甲酸甲酯吡咯烷、氢化铝锂、催化剂的摩尔比为1：2：0.1。实施例2一种1-BOC-3-羟甲基吡咯烷的制备方法，包括以下步骤：(1)将环氧氯丙烷加入到反应器中，控制反应温度为60℃，同时滴加硫酸溶液和氰化钠溶液，边滴加边搅拌，滴加完毕后反应10h，反应结束后，采用氯仿萃取，萃取得到的有机层用去离子水洗涤至中性，并用无机硫酸钠干燥，去除氯仿，得到4-氯-3-羟基-丁腈，其中，环氧氯丙烷、硫酸、氰化本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种1‑BOC‑3‑羟甲基吡咯烷的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将环氧氯丙烷加入到反应器中，控制反应温度为20‑60℃，同时滴加硫酸溶液和氰化钠溶液，边滴加边搅拌，滴加完毕后反应5‑10h，反应结束后，采用氯仿萃取，萃取得到的有机层用去离子水洗涤至中性，并用无机硫酸钠干燥，去除氯仿，得到4‑氯‑3‑羟基‑丁腈；(3)将硼氢化钠与四氢呋喃加入到烧瓶中，在0‑10℃下，以2‑5ml/min的速度向三口烧瓶中加入三氟化硼乙醚，滴加完毕后反应20‑50min，反应完成后继续滴加4‑氯‑3‑羟基‑丁腈的四氢呋喃溶液，滴加完成后反应2.5‑3h，反应结束后升温至75‑85℃，恒温回流6‑7h，回流结束后降温至10℃以下，以5‑10ml/min的速度加入去离子水，然后加入碳酸钠，升温至60‑70℃，反应15‑18h，制得3‑羟基吡咯烷；(4)降温至20‑30℃，向烧瓶中滴加二碳酸二叔丁酯与四氢呋喃的混合溶液，滴加完毕后反应3h，反应结束后用氯仿萃取3次，得到的有机层用无水硫酸镁干燥，之后蒸干氯仿后加入石油醚，冷冻结晶，过滤得到1‑BOC‑3‑羟基吡咯烷；(5)将步骤(4)制得的1‑BOC‑3‑羟基吡咯烷和氢氧化钠装入带有电磁搅拌装置、温度计、压力和水分分离器的1L不锈钢制高压釜中，在氮气气氛下升温至200‑220℃，反应4.5‑5h，然后向高压釜中通入二氧化碳，在210℃和6kgf/cm2压力下搅拌2‑6h，反应结束后冷却至60℃，向反应物中加入去离子水搅拌混合均匀，升温至65℃，分液，在得到的水层中加入硫酸析出结晶，过滤，用去离子水洗涤3‑5次，干燥后，得到1‑BOC‑3‑羧基吡咯烷；(6)向烧瓶中加入1‑BOC‑3‑羧基吡咯烷，加入浓硫酸作为催化剂，升温至90‑100℃，向烧瓶中滴加甲醇，滴加完毕后，继续回流8‑12h，然后冷却至室温，采用有机溶剂萃取、脱溶，真空蒸馏并收集288‑289℃/760mmHg的馏分，得到1‑BOC‑3‑甲酸甲酯吡咯烷；(7)向烧瓶中加入环戊基甲基醚作为溶剂，继续加入1‑BOC‑3‑甲酸甲酯吡咯烷，并加入氢化铝锂，搅拌混合均匀，升温至70‑90℃，加入催化剂，反应5‑10h，反应结束后过滤，滤液真空蒸馏除去环戊基甲基醚，得到1‑BOC‑3‑羟甲基吡咯烷。...
【技术特征摘要】
1.一种1-BOC-3-羟甲基吡咯烷的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将环氧氯丙烷加入到反应器中，控制反应温度为20-60℃，同时滴加硫酸溶液和氰化钠溶液，边滴加边搅拌，滴加完毕后反应5-10h，反应结束后，采用氯仿萃取，萃取得到的有机层用去离子水洗涤至中性，并用无机硫酸钠干燥，去除氯仿，得到4-氯-3-羟基-丁腈；(3)将硼氢化钠与四氢呋喃加入到烧瓶中，在0-10℃下，以2-5ml/min的速度向三口烧瓶中加入三氟化硼乙醚，滴加完毕后反应20-50min，反应完成后继续滴加4-氯-3-羟基-丁腈的四氢呋喃溶液，滴加完成后反应2.5-3h，反应结束后升温至75-85℃，恒温回流6-7h，回流结束后降温至10℃以下，以5-10ml/min的速度加入去离子水，然后加入碳酸钠，升温至60-70℃，反应15-18h，制得3-羟基吡咯烷；(4)降温至20-30℃，向烧瓶中滴加二碳酸二叔丁酯与四氢呋喃的混合溶液，滴加完毕后反应3h，反应结束后用氯仿萃取3次，得到的有机层用无水硫酸镁干燥，之后蒸干氯仿后加入石油醚，冷冻结晶，过滤得到1-BOC-3-羟基吡咯烷；(5)将步骤(4)制得的1-BOC-3-羟基吡咯烷和氢氧化钠装入带有电磁搅拌装置、温度计、压力和水分分离器的1L不锈钢制高压釜中，在氮气气氛下升温至200-220℃，反应4.5-5h，然后向高压釜中通入二氧化碳，在210℃和6kgf/cm2压力下搅拌2-6h，反应结束后冷却至60℃，向反应物中加入去离子水搅拌混合均匀，升温至65℃，分液，在得到的水层中加入硫酸析出结晶，过滤，用去离子水洗涤3-5次，干燥后，得到1-BOC-3-羧基吡咯烷；(6)向烧瓶中加入1-BOC-3-羧...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡海威，丁靓，闫永平，郑辉，严辉，
申请(专利权)人：苏州艾缇克药物化学有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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