本发明专利技术属于医药化工合成技术领域，具体公开了一种3,3-二氟-2-氧化吲哚衍生物的合成方法。首先选择不同的芳香胺与二氟溴乙酸的酯类生成芳香酰胺化合物；然后用卤代烃与该芳香酰胺化合物回流反应，得到N-烷基保护的芳香酰胺化合物；然后添加促进剂和有机溶剂于50-100℃反应6-10小时，合成3,3-二氟-2-氧化吲哚衍生物。本发明专利技术采用的合成方法操作简便，不使用任何金属，成本非常低，条件温和，转化率高，所用原料易得，价格低廉，适合于工业化生产的应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药化工合成
，具体设及一种3, 3-二氣-2-氧化吗I噪衍生物 的合成方法。
技术介绍
目前，含氣化合物的合成W及其方法学的研究已经是有机合成中的一个热点和重 点，特别在药物研发方面更为突出，原因是有机小分子接上氣原子后，可W提高其亲油性， 若作为药物则可提高其新陈代谢稳定性和生物相容性；在材料学方面，氣原子的引入，也可 W改变材料的特性，使其具有独特的性质，如材料的透气性等。 氧化吗I噪的衍生物广泛存在于天然产物和生物活性物质中，如早期作为染料用的 說蓝就含有3-氧化吗I噪的结构。最近五年来，3, 3-二取代-2-氧化吗I噪的合成引起了研 究人员的广泛兴趣，大量的新合成方法被报道出来。原因之一就是氧化吗I噪运个核屯、结构 有潜在的药物作用，存在于多种抗菌剂和抗癌剂中，如盐酸罗匹尼罗，一种多己胺激动剂， 其结构中就含有氧化吗I噪结构。然而，在近些年的研究中，很少将氣原子引入到氧化吗I噪的 3位，仅有的几篇报道也都是将含氣基团引入到氧化吗I噪结构外边，并非直接与氧化吗I噪直 接相连。氣原子的特性和氧化吗I噪的药用价值，使得两者的结合有很大的研究空间，氧化吗I 噪的生物利用性和其药物活性有可能有巨大的变化，因此运一领域非常值得研究。 到目前为止，合成3, 3-二烷基取代的氧化吗I噪的方法非常多，而合成3, 3-二 氣-2-氧化吗I噪的合成方法只有两个。2010年胡金波研究员等报道了一种W铜为促进剂 的方法合成上述化合物。该方法使用100%的铜粉作为促进剂，W舰代芳香酷胺化合物为 底物，DMS0为溶剂，在65°C下反应化，产率在31% -61%。其后，该方法没有得到改进和发 展，直到2015年，Buchwald等人报道了一个W钮为催化剂的分子内关环反应合成3, 3-二 氣-2-氧化吗I噪及其衍生物。该方法使用2%的钮盐，8%的特制麟配体，K2CO3做碱，在120°C 下反应20h，产率在52% -91 %。运是目前仅有的两种方法用来合成3, 3-二氣-2-氧化吗I 噪及其衍生物。两种方法各有优缺点，第一个方法虽然条件溫和，使用金属便宜，但产率较 低，另外金属使用量较大；第二种方法，反应溫度较高，虽然产率也较高，但是使用了贵金属 和比较昂贵的麟配体，两种方法的合成成本都较高，大大限制了其工业化生产的前景，阻碍 了运两种方法的进一步应用。因此急需探索一种步骤简单，条件溫和，成本较低，最好不使 用金属的方法来合成3, 3-二氣-2-氧化吗I噪及其衍生物，W进一步工业化应用。 阳〇化]在目前的有机合成研究中，特别是在药物的研发中，不使用金属是一个非常重要 的关注点。其原因在于，金属的使用往往会成倍地提高合成成本，另外，金属的微量参与 也为药物的应用增加了不小的障碍，为了除去运些微量的残留金属，需要进一步的工艺方 法，运往往又使得药物研发成本大幅提高。所W利用非金属催化的手段来合成药物活性分 子是药物研发中的一个非常重要的课题。
技术实现思路
为克服现有技术中存在的不足之处，本专利技术的目的在于提供一种操作简便、条件 溫和、产率较高、成本低且不使用金属的3, 3-二氣-2-氧化吗I噪衍生物的合成方法。 为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案如下： 一种3, 3-二氣-2-氧化吗I噪衍生物的合成方法，合成步骤如下： (1)将化合物1、化合物2混合在一起，在氮气保护下，室溫揽拌1-24小时，冷却至 室溫，加水和乙酸乙醋分层萃取，有机相先用稀盐酸（0. 1-1.Omol/L)洗涂再用饱和食盐水 洗涂，干燥，减压蒸出溶剂后，得中间体1; 似将中间体1和面代控溶解在溶剂中，加碱，回流反应12-24小时，冷却至室溫， 过滤，减压蒸出溶剂，剩余物中加乙酸乙醋溶解，然后用饱和食盐水洗涂，有机相干燥，柱层 析分离纯化后，得中间体2;所述溶剂为CHsCN、甲苯、二氧六环、甲醇、丙酬、二氯甲烧、氯仿、 正己烧、DMS0或DMF;碱的摩尔用量为中间体1的摩尔用量的1-3倍； (3)将中间体2溶于DMF与&0的混合溶液中，加入促进剂，在50-100°C下反应 6-lOh，冷却至室溫，向反应液中加乙酸乙醋分层萃取，有机相用饱和食盐水洗涂，干燥后， 旋转蒸发出乙酸乙醋，柱层析分离纯化后，即得3, 3-二氣-2-氧化吗I噪衍生物；所述促进剂 为次硫酸氨钢甲醒、连二亚硫酸钢或含有亚硫酸根的盐，促进剂的摩尔用量为中间体2的 摩尔用量的0. 5-5倍； 前述化合物1、化合物2、中间体1、面代控、中间体2、3, 3-二氣-2-氧化吗I噪衍生 物的结构式分别为式I、式II、式III、式IV、式V、式VI: 式I-VI中，Ri= -H，-0CH3，-C?，-CH2C?，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-CF3或-CH(CH3)2; 尺2=-CH3,-CH(CH3)2, -CHzCeHs，-CH2CH(CH3)2,-CH(CH3)CH2CH3或-C6馬;尺=-CH3, -CH2CH3,-CH2邸2邸3,-邸畑3)2,-邸2邸2邸2邸3,-邸2邸畑3)2,讀或-CeHssX= -Br或-1。 加碱的目的是用W吸收副产物面代酸，所述碱为碳酸钟、碳酸氨钟、碳酸钢、碳酸 氨钢、碳酸飽或憐酸钟。 DMF与 &0 的体积比是 2:1-1:4。 本专利技术中，反应结束后，加水和乙酸乙醋或者只加乙酸乙醋的目的在于萃取，对其 用量无特别要求，只要确保萃取出有机相即可，优选步骤（1)中，水和乙酸乙醋的体积比为[001引步骤似和步骤（3)中，柱层析分离纯化时的洗脱剂均为=10:1-4:1。 本专利技术的合成路线为：阳021] 本专利技术中，化合物1、化合物2、中间体1、面代控、中间体2既可W按化学计量摩尔 比参与合成反应，也可W化合物2相对化合物1、面代控相对中间体1按化学计量摩尔比过 量参与合成反应；溶剂的量保证溶解即可。 本专利技术更优选，步骤（2)中的溶剂为CHsCN，碱为碳酸钟，促进剂为吊白块。 吊白块是一种工业漂白剂，防腐剂，也是一种还原剂，在高溫下显示出很强的还原 性。利用其加热时产生的亚硫酸根负离子自由基，发生一个单电子转移过程（SET),运个 电子转移到C-化键上，促使C-化键断裂，产生一个新的碳自由基，从而进一步发生分子内 关环反应得到3, 3-二氣-2-氧化吗I噪衍生物。本专利技术人深入调查和研究了现有技术并对 3, 3-二氣-2-氧化吗I噪衍生物的合成方法进行了研究，最终发现使用吊白块作为促进剂， 选择含漠的二氣酷胺类化合物为底物，然后将它们加入到DMF/UO的混合溶液中在50°C反 应6-10小时，合成高纯度（95% ) 3, 3-二氣-2-氧化吗I噪。该方法反应条件溫和，反应试剂 非常廉价，是一个比较好的制备3, 3-二氣-2-氧化吗I噪衍生物的方法。 本专利技术的有益效果是：（1)本反应使用的原料简单易得，非常便宜，步骤简单，合 成成本低，并能获得纯度高95% )的产物；（2)该反应溫度低，效率高，不使用金属，反 应可W在水相中进行，大大降低了有机溶剂的使用量；另外反应中产生的S〇2、C〇2,可W利 用弱碱水加W吸收，不会产生有害副产物，使用安全；（3)本合成方法反应条件溫和，产物 易于提纯，为3, 3-二氣-2-氧化本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种3,3‑二氟‑2‑氧化吲哚衍生物的合成方法，其特征在于合成步骤如下：(1)将化合物1、化合物2混合在一起，在氮气保护下，室温搅拌1‑24小时，冷却至室温，加水和乙酸乙酯分层萃取，有机相先用稀盐酸洗涤再用饱和食盐水洗涤，干燥，减压蒸出溶剂后，得中间体1；(2)将中间体1和卤代烃溶解在溶剂中，加碱，回流反应12‑24小时，冷却至室温，过滤，减压蒸出溶剂，剩余物中加乙酸乙酯溶解，然后用饱和食盐水洗涤，有机相干燥，柱层析分离纯化后，得中间体2；所述溶剂为CH3CN、甲苯、二氧六环、甲醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、正己烷、DMSO或DMF；碱的摩尔用量为中间体1的摩尔用量的1‑3倍；(3)将中间体2溶于DMF与H2O的混合溶液中，加入促进剂，在50‑100℃下反应6‑10h，冷却至室温，向反应液中加乙酸乙酯分层萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥后，旋转蒸发出乙酸乙酯，柱层析分离纯化后，即得3,3‑二氟‑2‑氧化吲哚衍生物；所述促进剂为次硫酸氢钠甲醛、连二亚硫酸钠或含有亚硫酸根的盐，促进剂的摩尔用量为中间体2的摩尔用量的0.5‑5倍；前述化合物1、化合物2、中间体1、卤代烃、中间体2、3,3‑二氟‑2‑氧化吲哚衍生物的结构式分别为式I、式II、式III、式IV、式V、式VI：式I‑VI中，R1＝‑H，‑OCH3，‑CH3，‑CH2CH3，‑F，‑Cl，‑Br，‑I，‑CN，‑CF3或‑CH(CH3)2；R2＝‑CH3，‑CH(CH3)2，‑CH2C6H5，‑CH2CH(CH3)2，‑CH(CH3)CH2CH3或‑C6H5；R＝‑CH3，‑CH2CH3，‑CH2CH2CH3，‑CH(CH3)2，‑CH2CH2CH2CH3，‑CH2CH(CH3)2，或‑C6H5；X＝‑Br或‑I。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：买文鹏，吕名秀，杨柳，曹毅，王延伟，卢奎，
申请(专利权)人：河南工程学院，
类型：发明
国别省市：河南;41
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