一种伊托必利中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种伊托必利中间体对羟基苄胺一水合物的制备方法，具体的，反应以水作溶剂，对羟基苯甲醛、碱、氨水，在Raney镍作用下加氢还原，一步得到对羟基苄胺。以水取代有机溶剂作溶剂，既解决了传统制备对羟基苄胺过程中的安全问题，又节约环保，符合安全生产的要求。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种伊托必利中间体对羟基苄胺一水合物的制备方法，属于医药技术 领域。
技术介绍
盐酸伊托必利是新一代胃肠动力药，治疗功能性消化不良，其工业化生产路线之 一如下：其中化合物11(对羟基苄胺)是制备伊托必利的重要中间体，常温常压下以一水合物的 稳定形式存在，其简便的制备方法以对羟基苯甲醛为起始物料，合成路线主要有以下两种： (1)一步法：TO2007074386以对羟苯甲醛为起始物料，甲醇为溶剂，加入氨水(或氨的甲醇溶液），以 Raney镍为催化剂，进行加氢还原得到对羟基苄胺。该路线的优点是一步反应即可完成，工 序少，同时所用的原材料比较便宜;缺点是在过滤甲醇除去催化剂的过程中，Raney镍与空 气中的氧气接触很容易着火引起火灾事故。 (2)二步法：诸多文献均采用了该方法，例如ChemMedChem，6(8)，1390-1400，2011、 TO2012064340、CN101602786、US2008176816等。该路线最主要的缺点是反应分两步进行，多 了的一步反应和相应的操作，会使工效降低。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种伊托必利中间体对羟基苄胺一水合物的制备方法。 本专利技术的技术方案是一种伊托必利中间体对羟基苄胺一水合物的制备方法，其特 征在于:反应以水作溶剂，对羟基苯甲醛、碱、氨水，在Raney镍作用下加氢还原，一步得到对 羟基苄胺。 根据本专利技术，所述碱选自能与对羟基苯甲醛成盐的无机碱，优选氢氧化物，更优选 氢氧化钠或氢氧化钾。 根据本专利技术，优选的，碱:对羟基苯甲醛投料摩尔比优选1~2:1。 根据本专利技术，优选的，氨水:对羟基苯甲醛投料摩尔比优选5~10:1。当投料摩尔比 低于5时，副反应增加明显，影响产品的质量与收率。 根据本专利技术，加氢还原温度优选40~80°C。 根据本专利技术，反应结束滤除Raney镍后，用水洗涤滤渣，所得滤液加入酸调节pH至9 ~10，pH过高或过低都会影响产品的收率。 根据本专利技术，过滤Raney镍的过程可以密封系统压滤，也可以在非密封体系过滤， 过滤操作无需隔绝空气，经水洗涤过的Raney镍用水封存即可。 本专利技术的有益效果是以水作溶剂，完全消除了路线（1)中存在的安全性问题，降低 了反应废水处理压力，既然节约环保，又符合绿色、安全生产的要求。【具体实施方式】： 为更好的理解本
技术实现思路
，下面结合具体实施例作进一步说明，但本专利技术不仅局限于 此。 实施例1 将氢氧化钠40g( lmol)加入500ml水中溶解，再加入对羟基苯甲醛122g(lmol)搅拌至 完全溶清，将溶液移入2L高压反应釜中，加入Raney镍20g(湿重），25%氨水680g( lOmol)，加 入15个气压的氢气，在温度40°C反应至不再吸收氢气为止，放出物料，布氏漏斗过滤催化 剂，再用l〇〇ml水洗涤。催化剂收集于广口瓶中用水封存。滤液再用盐酸调节pH值到9~10， 降温到5°C析晶2小时，过滤，干燥得到对羟基苄胺一水合物123g，收率87.2%，HPLC纯度 99.1%〇 实施例2 将氢氧化钾112g(2mol)加入500ml水中溶解，再加入对羟基苯甲醛122g(lmol)搅拌至 完全溶清，将溶液移入2L高压反应釜中，加入Raney镍20g(湿重），25%氨水408g(6mol)，加入 6个气压的氢气，在温度80°C反应至不再吸收氢气为止，冷却，放出物料，布氏漏斗过滤催化 剂，再用l〇〇ml水洗涤。催化剂收集于广口瓶中用水封存。滤液再用盐酸调节pH值到9~10， 降温到5°C析晶2小时，过滤，干燥得到对羟基苄胺一水合物116.5g，收率82.6%，HPLC纯度 97.3%〇 实施例3 将氢氧化钠60kg加入700kg水中溶解，再加入对羟基苯甲醛150kg搅拌至完全溶清，将 溶液吸入2000L高压反应釜中，再投入Raney镍25kg(湿重），25%氨水500kg，加入8个气压的 氢气，在温度50°C反应至不再吸收氢气为止，冷却，压滤催化剂，再用100kg水洗涤。催化剂 收集于桶中用水封存。滤液转移到处理釜中，再用盐酸调节pH值到9~10,降温到5°C析晶2 小时，甩滤，干燥得到对羟基苄胺一水合物154kg，收率88.9%，HPLC纯度98.9%。【主权项】1. 一种伊托必利中间体对羟基苄胺的制备方法，其特征在于，以水作溶剂，对羟基苯甲 醛、碱、氨水，在Raney镍作用下加氢还原得到对羟基苄胺。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自能与对羟基苯甲醛成盐的 无机碱，优选氢氧化物，更优选氢氧化钠或氢氧化钾。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，氨水:对羟基苯甲醛投料摩尔比优选5 ~10：1〇4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应结束滤除去Raney镍后，滤液加入 酸调节pH至9~10。【专利摘要】本专利技术涉及一种伊托必利中间体对羟基苄胺一水合物的制备方法，具体的，反应以水作溶剂，对羟基苯甲醛、碱、氨水，在Raney镍作用下加氢还原，一步得到对羟基苄胺。以水取代有机溶剂作溶剂，既解决了传统制备对羟基苄胺过程中的安全问题，又节约环保，符合安全生产的要求。【IPC分类】C07C215/50, C07C213/02【公开号】CN105481701【申请号】CN201510858708【专利技术人】姜凯, 吴荣贵, 安冬华, 崔仰仰, 门连彬 【申请人】威海迪嘉制药有限公司, 威海迪素制药有限公司【公开日】2016年4月13日【申请日】2015年12月1日本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种伊托必利中间体对羟基苄胺的制备方法，其特征在于，以水作溶剂，对羟基苯甲醛、碱、氨水，在Raney镍作用下加氢还原得到对羟基苄胺。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：姜凯，吴荣贵，安冬华，崔仰仰，门连彬，
申请(专利权)人：威海迪嘉制药有限公司，威海迪素制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37