一种盐酸伊托必利的制备方法技术

一种盐酸伊托必利的制备方法本发明专利技术涉及盐酸伊托必利的制备方法，反应以2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐和苯酚为起始物料，经过醚化、氯甲基化、氨基取代、酰胺化、成盐5步反应得到盐酸伊托必利。本发明专利技术采用HCl/CHO促进的氯甲基化避免了亚胺还原步骤，既消除了还原剂产生的固体废渣，又提高了反应的安全性；所用原料价格便宜，市场供应充足，容易购买；各步反应比较经典，安全易于控制，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及胃肠促动力药盐酸伊托必利的制备。
技术介绍
盐酸伊托必利是新一代胃肠动力药，治疗功能性消化不良。通过治疗效果对比发现，盐酸伊托必利对嗳气、进食减少、早饱的疗效明显优于多潘立酮，具体参见马巧玲，张绍梅，温双双；齐鲁药事，2004，23(1)，51-52。盐酸伊托必利的合成大致可以分成以下几条路线：（1）酰胺法US2009177008、WO200774386均采用该路线，以3，4-二甲氧基苯甲酰氯I和对羟基苄胺II为起始原料，先制备酰胺中间体III，再与N，N-二甲氨乙基氯盐酸盐IV进行反应得到伊托必利。这条路线缺点是在碱性条件下，对羟基苄胺的酚羟基也参与反应，副产物明显。（2）酚醚法WO2006051079、CN1305837C均采用这种路线，先用N，N-二甲氨乙基氯盐酸盐IV和对羟基苯甲醛反应，生成醚中间体VII，再成肟VIII，经锌粉还原得到苄胺产物IX，最后与对3，4-二甲氧基苯甲酰氯反应得到伊托必利。此路线采用锌粉还原肟的方法，经实验证明还原效果差，且产生大量的锌渣。（3）醇醚法CN102993038采用N，N-二甲基乙醇胺为起始原料，与对氟苯甲醛反应得到中间体VII，利用甲酸铵进行钯炭还原氨化，再与3，4-二甲氧基苯甲酰氯反应得到伊托必利。此方法起始物料对氟苯甲醛以及钯炭还原导致终产品的成本较高。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种盐酸伊托必利的制备方法。本专利技术的技术方案是一种盐酸伊托必利的制备方法，其按照以下所示合成路线进行：第一步：2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐（化合物IV）和苯酚（化合物X）在碱作用下，反应得到化合物XI；第二步：化合物XI在盐酸水溶液中与甲醛反应得到化合物XII；第三步：化合物XII与过量的氨水反应得到化合物IX；第四步：化合物IX与化合物I反应得到伊托必利V；第五步：依托必利在氯化氢/乙醇溶液中反应得到盐酸伊托必利。根据本专利技术，优选的，第一步所用碱选自无机碱、有机碱，优选氢氧化钾或氢氧化钠。根据本专利技术，优选的，第二步所述甲醛为甲醛溶液，或固体多聚甲醛。为了保证反应效果，尤其当选用甲醛溶液时，甲醛溶液需要在控温条件下，缓慢滴入反应体系；当选用固体多聚甲醛时，甲醛需分批加入反应体系。根据本专利技术，优选的，第三步反应氨与化合物XII的摩尔比优选5～10：1。根据本专利技术，第四步反应所用溶剂优选二氯甲烷、甲苯，所用碱优选有机叔胺类，如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶。本专利技术的有益效果是HCl/CHO促进的氯甲基化避免了亚胺还原步骤，既消除了还原剂产生的固体废渣，又提高了反应的安全性；所用原料价格便宜，市场供应充足，容易购买；各步反应安全易于控制，适合工业化生产。具体实施方式：为更好的理解本
技术实现思路
，下面结合具体实施例作进一步说明，但本专利技术不仅局限于此。实施例1第一步：将苯酚94g（1mol）、氢氧化钾117.6g（2.1mol）加入600ml乙醇搅拌溶解，控温在55～60℃反应，慢慢滴入N，N-二甲基氯乙烷盐酸盐158g（1.1mol，溶于300g水中），滴加完毕继续反应4小时；反应完毕，回收乙醇，再加入二氯甲烷萃取两次，合并，水洗，浓缩得142g油状物XI，收率86.0%；第二步：将油状物XI 132g（0.8mol）、30%浓盐酸195g（1.6mol）搅拌溶于400ml水中，控温在-10℃以下，分4批加入多聚甲醛24g（0.8mol），继续反应10小时；TLC监测反应完毕，用碳酸钠调节pH到8～9，加入二氯甲烷萃取2次，合并有机相，浓缩得到油状物，再加入乙酸乙酯300ml溶解，滴加入30% HCl/乙醇，析出结晶，过滤，得103.6g 化合物XII，收率51.8%；第三步：将100g（0.4mol）化合物XII加入500ml甲醇，20%氨水170g，密封于高压釜中，加热到80℃反应6小时，冷却，浓缩，得75.6g油状物IX，收率94.3%；第四步：将60g（0.309mol）油状物IX溶于300ml甲苯中，加入44.6g（0.346mol）二异丙基乙胺，冰浴下滴加含有52g（0.309mol）3,4-二甲氧基苯甲酰氯的甲苯溶液，滴加完毕升温至70℃，继续反应2小时，反应完毕后加入水500ml，洗涤1次,再用盐酸水溶液调节pH到3，取水层，用甲苯萃取两次，水层再用液碱调到pH为9-10，得到白色固体伊托必利90.0g，收率89.3%；第五步：将80g伊托必利加入300ml无水乙醇加热溶解，再加入35% HCl/乙醇溶液40g，白色结晶析出，冷却到-5℃，过滤，洗涤，干燥得到盐酸伊托必利白色结晶80.0g，收率90%，HPLC纯度为99.9%。实施例2第一步：将苯酚94g（1mol）、氢氧化钠84g（2.1mol）加入600ml乙醇搅拌溶解，控温在55～60℃反应，慢慢滴入N，N-二甲基氯乙烷盐酸盐158g（1.1mol，溶于300g水中），滴加完毕继续反应4小时；反应完毕，回收乙醇，再加入二氯甲烷萃取两次，合并，水洗，浓缩得136g油状物XI，收率82.4%；第二步：将油状物XI 132g（0.8mol）、30%浓盐酸195g（1.6mol）搅拌溶于400ml水中，控温在-10℃以下，缓慢滴加40%的甲醛溶液40g（0.8mol），继续反应2小时；TLC监测反应完毕，用碳酸钠调节pH到8～9，加入二氯甲烷萃取2次，合并有机相，浓缩得到油状物，再加入乙酸乙酯300ml溶解，滴加入30% HCl/乙醇，析出结晶，过滤，得112.7g 化合物XII，收率56.3%；第三步：将50g（0.2mol）化合物XII加入300ml甲醇，20%氨水170g，密封于高压釜中，加热到80℃反应6小时，冷却，浓缩，得38.1g油状物IX，收率95.2%；第四步：将60g（0.309mol）油状物IX溶于200ml二氯甲烷中，加入35g（0.346mol）三乙胺，冰浴下滴加含有52g（0.309mol）3,4-二甲氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕升温至回流，继续反应2小时，反应完毕后加入水500ml，洗涤1次,再用盐酸水溶液调节pH到3，取水层，用二氯甲烷萃取两次，水层再用液碱调到pH为9-10，得到白色固体伊托必利86.6g，收率86.0%；第五步：将80g伊托必利加入300ml无水乙醇加热溶解，再加入30% HCl/乙醇溶液45g，白色结晶析出，冷却到-5℃，过滤，洗涤，干燥得到盐酸伊托必利白色结晶78.8g，收率88.5%，HPLC纯度不小于99.8%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸伊托必利的制备方法，其特征在于，第一步：N，N‑二甲基氯乙基盐酸盐IV和苯酚X在氢氧化钠或氢氧化钾作用下，反应得到化合物XI：；第二步：化合物XI在盐酸水溶液中与甲醛反应得到化合物XII：；第三步：化合物XII与过量的氨水反应得到化合物IX：氨与化合物XII的摩尔比优选5～10：1；第四步： 化合物IX与化合物I反应得到伊托必利V：所用溶剂优选二氯甲烷、甲苯，所用碱优选有机叔胺类，更优选三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶；第五步：依托必利在氯化氢/乙醇溶液中反应得到盐酸伊托必利：。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸伊托必利的制备方法，其特征在于，第一步：N，N-二甲基氯乙基盐酸盐IV和苯酚X在氢氧化钠或氢氧化钾作用下，反应得到化合物XI：；第二步：化合物XI在盐酸水溶液中与甲醛反应得到化合物XII：；第三步：化合物XII与过量的氨水反应得到化合物IX：氨与化合物XII的摩尔比优选5～10：1；第四步： 化合物IX与化合物I反应得到伊托必利V：所用溶剂优选二氯甲烷、甲苯，所用碱优选有机叔胺类，更优选三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶；第五步：依托必利在氯化氢/乙醇溶液中反应得到盐酸伊托必利：。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第二步所述甲醛为甲醛溶液，或固体多聚甲醛。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，当选用甲醛溶液时，甲醛溶液需缓慢滴入反应体系；当选用固体多聚甲醛时，甲醛需分批加入反应体系。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第一步：将苯酚、氢氧化钠加入乙醇搅拌溶解，控温在55～60℃反应，慢慢滴入N，N-二甲基氯乙烷盐酸盐水溶液，滴加完毕...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴荣贵，姜凯，安冬华，崔仰仰，门连彬，
申请(专利权)人：威海迪素制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37