制备替米沙坦的方法及其中间体技术

本发明专利技术涉及一种制备替米沙坦的方法，其特征在于：2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑（式I化合物）与4'-卤代甲基联苯-2-取代化合物（式II化合物）经亲核取代反应得到式III化合物，当R为COOH时，式III化合物即为替米沙坦；当R为COOR’或CN时，式III化合物水解得到替米沙坦。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种抗高血压药物替米沙坦（Telmisartan）的制备方法及其中间体，还涉及这些中间体的制备方法。
技术介绍
替米沙坦为一种新型非肽类血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)受体拮抗剂，临床用于高血压的治疗，其化学名为4'-[(1,4'-二甲基-2'-丙基[2,6'-二-1H-苯并咪唑]-1'-基)甲基]-[1,1'-联苯]-2-羧酸，结构如下：已有替米沙坦的合成路线主要是以3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯为起始原料经N-酰化、硝化、还原、环合、酯水解、缩合反应而得中间体2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑（I），I与4'-溴甲基联苯-2-羧酸叔丁酯（V）经亲核取代、水解两步反应得到最终产物替米沙坦（反应式1）（J Med Chem,1993,36:4040-4051）。反应式1之后有报道采用4'-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯（或乙酯）（VI）或4'-溴甲基联苯-2-腈（VII）制备替米沙坦（CN01126367.9，CN01131915.1）。上述合成方法均为两步，仍有进一步简化工艺、降低成本的可能。而且，在实际生产过程中，有必要寻找更环保、经济、实用且可减少杂质的形成的合成方法，以提高工艺稳定性，减少环境污染、降低合成成本、提高产品质量。
技术实现思路
本专利技术的目的是寻找一条能提高收率和产品质量、降低成本、操作简便、环保、适合工业生产的替米沙坦的新的合成路线。本专利技术的另一目的在于提供用于制备替米沙坦的中间体。本专利技术的还一目的在于提供用于制备替米沙坦的中间体的制备方法。为了实现上述目的，本专利技术提供了一种制备替米沙坦的方法，所述方法通过如下反应式实施：其中，R为COOH、COOR’或CN；R’为C1~C12的直链或支链烷基、C2~C12的直链或支链链烯基、芳基或被芳基取代的C1~C5烷基，其中，所述芳基为苯基或杂芳基，所述杂芳基为噻唑基、吡唑基、吡啶基或咪唑基等；当R为COOH时，X为Cl、Br或I；此时，式I化合物和式II化合物经亲核取代反应得到替米沙坦；当R为COOR’或CN时，X为Cl；此时(1)式I化合物和式II化合物经亲核取代反应得到式Ⅲ化合物；(2)式III化合物经水解反应得到替米沙坦。在本专利技术优选的实施方案中：R为COOH、COOR’或CN；R’为C1~C5的直链或支链烷基或者苯基。在本专利技术更优选的实施方案中：其中，R为COOH；X为Cl、Br或I。在本专利技术另一优选实施方案中：R为COOR’，X为Cl，R’为C3~C12的直链或支链烷基、C2~C12的直链或支链链烯基、芳基或被芳基取代的C1~C5烷基，其中，所述芳基为苯基或杂芳基，所述杂芳基为噻唑基、吡唑基、吡啶基或咪唑基等。本专利技术的特征在于：式Ⅰ化合物与4'-卤代甲基联苯-2-取代化合物（式II化合物）经亲核取代反应得到式Ⅲ化合物，当R为COOH时，式III化合物即为替米沙坦；当R为COOR’或CN时，式III化合物再经水解反应得到替米沙坦。具体地，该方法包括如下步骤：当R为COOH时，1)式I化合物和式II化合物经亲核取代反应得到替米沙坦；或者，当R为COOR’或CN时，1)式I化合物和式II化合物经亲核取代反应得到式Ⅲ化合物；2)式III化合物水解得到替米沙坦。其中，式II化合物按以下方法制备，其反应式如下：其中，R和X的定义同上。更具体地，本专利技术包括下列步骤：（1）式II化合物的制备由2'-取代甲基联苯化合物（式IV化合物）与卤代试剂反应制备式II化合物。其中，当X为氯时，氯代试剂可以为氯气、磺酰氯/叔丁氧基过氧化氢、N-氯代丁二酰亚胺（NCS）、二氯海因、氯磺酸/氯化亚砜、三氯异氰尿酸、CuCl2/Pb(OAc)2、NaOCl等。当X为溴时，溴代试剂可以为液溴、N-溴代丁二酰亚胺（NBS）、二溴海因等。进行卤代反应时可以加入引发剂，例如偶氮二异丁氰、过氧化苯甲酰等，或者在光照条件下进行反应。卤代反应溶剂可以为氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、乙腈、苯、醋酸等。当X为碘时，可以通过X为溴的式II化合物经碘代反应制备，所述碘代试剂为NaI，或者通过加入I2/NaOBu-t制备，所述溶剂同上。（2）式III化合物的制备2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑（式I化合物）与4'-卤代甲基联苯-2-取代化合物（式II化合物）经亲核取代反应生成式III化合物。更具体地说，亲核取代反应是在碱存在条件下进行，其中，所述碱可以是有机碱或无机碱，其中，有机碱可以为醇钠（例如甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠等）、醇钾（例如甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾等）、丁基锂、金属氢化物（例如NaH、KH、CaH2等）、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）、吡啶、4-二甲胺基吡啶（DMAP）、有机胺（例如三乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基乙胺等）等；无机碱可以为NaOH、KOH、LiOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等；且更优选醇钠、醇钾、金属氢化物、NaOH、KOH或碳酸钾。反应溶剂可选用芳烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂或其他溶剂。其中，所述芳烃类溶剂例如苯、甲苯、氯苯、硝基苯等；所述醚类溶剂例如四氢呋喃（THF）、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、二氧六环等；所述卤代烃类溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等；所述其他溶剂例如二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜（DMSO）、吡咯烷酮类溶剂、六甲基磷酰胺、丙酮、乙腈等，也可以是上述溶剂的混合溶剂，但本专利技术不局限于上述溶剂。反应温度不限，优选-78~120℃的温度范围，更优选-30~120℃。反应时间不限，优选1～10小时。当R为COOH时，式III化合物即为替米沙坦；当R为COOR’或CN时，式III化合物再经下述步骤（3）水解得到替米沙坦。（3）替米沙坦的制备1）当R为COOH时，式III化合物即为替米沙坦。2）当R为COOR’时，式III化合物的酯基水解脱保护基得4'-[(1,4'-二甲基-2'-丙基[2,6'-二-1H-苯并咪唑]-1'-基)甲基]-[1,1'-联苯]-2-羧酸，即替米沙坦。式III化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式III化合物的方法，所述方法通过如下反应式实施：式I化合物和式II化合物经亲核取代反应得到式III化合物；其中，R为COOH、COOR’或CN；R’为C1~C12的直链或支链烷基、C2~C12的直链或支链链烯基、芳基或被芳基取代的C1~C5烷基，其中，所述芳基为苯基或杂芳基，所述杂芳基为噻唑基、吡唑基、吡啶基或咪唑基；当R为COOH时，X为Cl、Br或I；当R为COOR’或CN时，X为Cl。

【技术特征摘要】
2012.10.31 CN 201210428346.21.一种制备式III化合物的方法，所述方法通过如下反应式实施：
式I化合物和式II化合物经亲核取代反应得到式III化合物；
其中，
R为COOH、COOR’或CN；
R’为C1~C12的直链或支链烷基、C2~C12的直链或支链链烯基、芳基或
被芳基取代的C1~C5烷基，其中，所述芳基为苯基或杂芳基，所述杂芳基为
噻唑基、吡唑基、吡啶基或咪唑基；
当R为COOH时，X为Cl、Br或I；
当R为COOR’或CN时，X为Cl。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，
R为COOH、COOR’或CN；
R’为C1~C5的直链或支链烷基或者苯基。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，R为COOH，X为Cl、Br或I。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：式I化合物与式II化合物
在碱性条件下经亲核取代反应生成通式III化合物；其中，所述碱为有机碱或
无机碱。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述有机碱选自醇钠、醇钾、丁
基锂、金属氢化物、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、4-二甲胺基吡啶、
三乙胺、三正丁胺、三丙基胺和二异丙基乙胺；所述无机碱选自NaOH、KOH、
CsOH、LiOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3和Cs2CO3；所述碱优选甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔

\t丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾、丁基锂、
NaH、KH、CaH2、NaOH、KOH或K2CO3。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述亲核取代反应的溶剂为芳烃
类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂或其他溶剂，优选选自苯、甲苯、氯苯、硝
基苯、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、二
氧六环、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、N,N-二甲基
乙酰胺、二甲基亚砜、吡咯烷酮类溶剂、六甲基磷酰胺、丙酮和乙腈，或者上
述溶剂的混合溶剂。
7.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括：式III化合物经水解反应
得到替米沙坦：
其中R为COOR’或CN；
R’的定义同权利要求1。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述水解反应在酸性或碱性条件
下进行，其中，所述酸性条件为有机酸或无机酸，优选硫酸、盐酸、氢溴酸、
氢碘酸、磷酸、硝酸、醋酸或三氟乙酸；所述碱性条件为有机碱或无机碱，优
选NaOH、KOH、CsOH、LiOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、
KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、醇钠、醇钾、丁基锂、NaH、DBU、吡啶、
DMAP、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺或二异丙基乙胺。
9.根据权利要求7所述的方法，其中，所述水解反应在以下反应溶剂中
进行：酸水解溶剂为水或冰醋酸；或者碱水解溶剂为水；C1～C5低级醇与水的
任意比例的混合溶剂；或DMF、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类溶剂、
乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚与水的任意比例的混合溶剂。
10.根据权利要求7所述的方法，其中，当R为COOR’时，水解反应的
反应温度为0~200℃；当R为CN时，水解反应的反应温度为30~250℃。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，式II化合物按如下方法制备：
式IV化合物与卤代试剂反应得到式II化合物，
其中R和X定义同权利要求1。
12.根据权利要求10所述的方法，其中，当X为氯时，氯代试剂为氯气、
磺酰氯/叔丁...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴明军，李剑峰，陈伟铭，田广辉，朱富强，索瑾，沈敬山，
申请(专利权)人：上海特化医药科技有限公司，中国科学院上海药物研究所，山东特珐曼医药原料有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31