替米沙坦钠盐的药物制剂制造技术

本发明专利技术是关于４′－［２－正－丙基－４－甲基－６－（１－甲基苯并咪唑－２－基）苯并咪唑－１－基甲基］联苯基－２－羧酸（替米沙坦（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ））的结晶钠盐的药物制物及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】替米沙坦钠盐的药物制剂专利
本专利技术是关于4′-[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基]联苯基-2-羧酸(替米沙坦(telmisartan))的结晶钠盐的药物制物及其制备方法。现有技术化合物替米沙坦是从欧洲专利EP 502314 B1得知，且具有下列化学结构：替米沙坦及其生理上可接受的盐具有珍贵的药物特性。替米沙坦是一种血管紧张肽拮抗剂，特别是血管紧张肽-II-拮抗剂，因其基于药理学特性可用于例如治疗高血压及心功能不全、缺血性末梢血流障碍、心肌缺血(心绞痛)、预防心肌梗塞后的心功能不全、治疗糖尿病性神经病变、青光眼、肠胃道疾病及膀胱疾病。其他可能的治疗范围可参见EP 502314 B1及WO 02/15891，其内容引入本文。
技术实现思路
氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)(HCTZ)是一种治疗水肿及高血压的口服噻嗪利尿剂。HCTZ的化学名称为6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物且该化合物的结构式如下所述：-->替米沙坦的市售商品名为Micardis，而替米沙坦与氢氯噻嗪(HCTZ)的组合物的市售商品名为Micardis Plus。以替米沙坦的游离酸为起始物，这些制剂是以昂贵的喷雾干燥方法进行制造。因为游离酸的溶解度有限，所以很难以较少花费的方法来制备另一种制剂。本专利技术的目的是能以较少花费的方式制备该活性物质制剂的方式来提供替米沙坦。这种情况必须注意，一般而言，制造含有医药活性物质的组合物是取决于活性成分本身性质有关的各种因素。因此，肯定地这些因素的实例为在不同环境条件下的起始物质的活性稳定性、在药物制剂制造期间的稳定性及药物制剂最终组合物的稳定性。用于制备上述药物组合物的药物活性物质应尽可能的纯。同时，在各种环境条件下，其长时间储存的稳定性必须有保证。为防止所使用的药物组合物除了含有真实的活性物质外还含有其分解产品，这绝对是必要的。在这种情况下，存在于由此制备的后来制剂中的活性物质的含量应低于特定量。在制造固体制剂很重要的另一方面是，为了药物制剂的医药品质必须保证活性物质的稳定的晶体形态。否则，在制造制剂的过程中该活性物质的形态可能改变。这种改变可再次影响制造方法的重复生产性，且因而导致最后的制剂不能满足医药制剂应有的高品质的需求。就这点而言，应考虑任何可增进医药组合物的物理或化学稳定性的固态的改变，明显优于低稳定形式的相同药物。因此，本专利技术的目的是提供一种新颖的医药组合物，其含有稳定形式的替米沙坦，可符合上述医药活性物质应有的严格需求。专利技术详述令人惊讶的，已发现可取得式1的结晶形式的替米沙坦钠盐-->通过选择适当的制造条件，可选择性地获得符合上述需求的结晶钠盐的多晶型物形式。结晶形式的替米沙坦钠盐其特征为熔点T＝245±5℃(以DSC＝差示扫描量热计)测得，加热速率：10K/min)。下表1概括了以分光光度计分析该盐所得的数据：                                            表1   2θ[°]    d[]  相对强度[％]   2θ[°]    d[]相对强度[％]    3.54    24.96    7    13.17    6.72    7    4.21    20.95    100    13.68    6.47    7    4.45    19.83    20    14.36    6.16    10    4.98    17.72    54    14.98    5.91    13    5.69    15.52    8    15.51    5.71    14    6.32    13.97    34    15.70    5.64    12    6.48    13.63    35    16.21    5.46    8    7.12    12.41    12    17.09    5.18    10    7.49    11.80    11    17.48    5.07    9    8.08    10.93    4    18.10    4.90    9    8.49    10.41    6    19.18    4.62    11    8.96    9.86    7    19.43    4.56    13    9.50    9.31    5    19.95    4.45    11    10.19    8.68    5    20.89    4.25    11    10.80    8.18    8    21.29    4.17    10    11.16    7.92    18    22.19    4.00    9    11.88    7.44    7    23.07    3.85    10    12.51    7.07    7    23.76    3.74    9    12.79    6.92    11    24.43    3.64    8-->上表中2θ[°]是代表衍射角的度数，d[]是代表以埃()测定的晶格面间隔。根据表1中数据发现结晶的替米沙坦钠盐其特征为在X-光粉末衍射图中，其具有特征值为d＝20.95、17.72、13.97及13.63。X-光粉末衍射图是在本专利技术的范围内使用有OED(位置灵敏检测器)的X光粉末衍射仪(Bruker D8 Advanced)(CuKα-射线，λ＝1.5418A，30kV，40mA)来记录。根据本专利技术替米沙坦结晶钠盐亦可以其溶剂合物或水合物的形式存在，优选为水合物的形式，最佳的为其半水合物的形式。在另一方面，本专利技术是关于制造根据本专利技术的替米沙坦结晶钠盐的方法。用于制备本专利技术的替米沙坦结晶钠盐的起始物质可为替米沙坦的游离酸，其可按现有技术中已知的方法来获得(例如根据欧洲专利EP 502314 A1)。制备本专利技术的替米沙坦结晶钠盐，是将替米沙坦游离酸溶于合适的溶剂中，优选在有机的非质子性溶剂中，最佳的是在有机、非质子性的极性溶剂中。根据本专利技术所用的溶剂最佳的为甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁醚、丙酮、甲基异丁酮、苯或乙腈，其中以甲苯、苯及甲基异丁酮为特佳。根据本专利技术以甲苯作为溶剂特别重要。通常，每克替米沙坦游离酸是使用介于0.5至5ml的上述溶剂，优选为介于1至3ml间，最佳的为介于1.5至2.5ml间。然后加入一合适的钠盐至溶液或悬浮液中作为碱。在本专利技术的范围中，适合的钠盐包括、氢氧化钠、氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或醇钠。醇钠是指与低碳醇类所形成的钠盐，优选是与选自甲醇、乙醇、丙醇、正-丙醇、叔丁醇、仲丁醇、异丁醇、正丁醇及叔戊醇所成形的钠盐。根据本专利技术特别有利的钠盐是选自氢氧化钠、氢化钠、乙醇钠及甲醇钠；根据本专利技术，其中以氢氧化钠及甲醇钠为特别重要。上述钠盐可以固态形式加到反应混合物质中。在氢氧化钠的情况下，优选是以水溶液的形式添加。特佳的是使用浓的氢氧化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有替米沙坦（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）钠盐及利尿剂的药物组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DE 2003-4-30 10319450.91.一种含有替米沙坦(telmisartan)钠盐及利尿剂的药物组合物。2.根据权利要求1的组合物，其含有一种或多种选自下列的制剂赋形剂；甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、蔗糖、碳酸钙、磷酸钙、乳糖、克洛沙美(croscarmellose)钠盐、交联的聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟乙酸钠、羟丙基纤维素、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮与其他乙烯衍生物的共聚物(聚维酮copovidone)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素或淀粉、硬脂酸镁、硬脂基富马酸钠、滑石、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙酸乙烯酯、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鲸蜡基硬脂醇、羧甲基纤维素或脂肪物质如硬性脂肪或其合适的混合物。3.一种药物组合物，其含有替米沙坦钠盐、视需要含有利尿剂及一种或多种选自下列的制剂赋形剂：山梨糖醇、木糖醇、蔗糖、克洛沙美钠盐、交联的聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟乙酸钠、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮与其他乙烯衍生物的共聚物(聚维酮)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素或硬脂基富马酸钠、羟丙基甲基纤维素、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鲸蜡...

【专利技术属性】
技术研发人员：安贾科尔劳希，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆国际有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[]