一种模拟移动床色谱拆分阿苯达唑亚砜对映体的方法技术

本发明专利技术公开了一种模拟移动床色谱拆分外消旋阿苯达唑亚砜对映体的方法。本发明专利技术的特征是：采用模拟移动床色谱系统，填料为直链淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)，流动相为正己烷和醇类改性剂的混合溶液，在正相条件下阿苯达唑亚砜对映异构体得到高纯度的R-阿苯达唑亚砜和S-阿苯达唑亚砜。模拟移动床色谱系统是连续化生产，自动化程度高，生产效率高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种手性药物的拆分技术，特别是阿苯达唑亚砜的模拟移动床色谱分离方法。
技术介绍
 阿苯达唑(albendazole，ABZ)是一种属于苯并咪唑类的广谱驱虫药物，已经被证实在治疗各种常见的神经系统寄生虫病时非常有效。阿苯达唑进入人体后，通过肝脏微粒酶的作用大量代谢为它的主要活性代谢产物阿苯达唑亚砜(albendazole sulfoxide，ABZSO)，ABZ的杀虫活性主要来源于ABZSO，ABZSO是一种由(+)ABZSO和(-)ABZSO组成的外消旋对映体。人和动物服用(+)/(-)ABZSO后该药物在各自体内的比率不尽相同，其中(+)ABZSO在人、狗、大鼠体内所占比例分别为80%、70%和41%。因此，对ABZSO的拆分很有必要。 对于ABZSO的拆分也有所报道，但未见系统地选用多种醇类改性剂拆分ABZSO的报道，目前国内也尚未见有关高效液相色谱(HPLC)拆分ABZSO的报道，用模拟移动床色谱进行拆分制备更是空白。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种阿苯达唑亚砜对映体模拟移动床拆分的方法。本专利技术为实现上述专利技术目的采用的技术方案如下：一种阿苯达唑亚砜对映体的模拟移动床的拆分方法，其特征在于用直链淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)为固定相，用正己烷与醇类改性剂的混合溶液为流动相，用模拟移动床系统从阿苯达唑亚砜外消旋物中拆分出高纯度的R-阿苯达唑亚砜和S-阿苯达唑亚砜，包括以下步骤：（1）、将阿苯达唑亚砜外消旋体溶于流动相中，浓度为：0~100g/L；>（2）、用模拟移动床拆分阿苯达唑亚砜外消旋体；（3）、浓缩、重结晶得到高纯度的两种阿苯达唑亚砜对映体。本专利技术具有以下技术效果：本专利技术采用模拟移动床系统，从阿苯达唑亚砜的外消旋体中拆分出具有光学纯度的阿苯达唑亚砜对映体，工艺简单，生产连续自动化，产品质量稳定，溶剂采用正己烷与醇类改性剂的混合溶液，可回收利用，无污染，实现清洁生产。具体实施方式1、设备及条件选择采用模拟移动床色谱系统，该系统包括洗脱泵、进样泵、萃取泵、色谱柱、电磁阀、单向阀、控温器和PLC系统控制器及计算机组成。样品溶液和洗脱液分别从样品液入口和洗脱液入口注入系统，阿苯达唑亚砜的两个对映体分别从提余液和提取液两个出口中流出，每隔一定的时间样品液和洗脱液入口，提取液和提余液出口沿流动相流动的方向切换至下一支色谱柱。2、色谱柱填料及流动相(溶剂)选择自制填料直链淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)涂覆型手性固定相，填料粒度为1~150um，微粒越小，粒径分布越窄，越有利于分离；但粒径越小系统压力越大，最适宜的粒径范围是10~30um；流动相(溶剂)为正己烷和醇类改性剂的混合溶液。3、分离步骤A、样品用流动相溶解，浓度为0~100g/L，色谱系统由4~16根制备柱组成，分为4个区，色谱柱数目越多分离越好，但系统的复杂度及系统压力越高，最适合的是8~12根，通过模拟移动床色谱系统的控制器，定期控制电磁阀的开闭，使进样口、萃取液出口及残余液出口沿流动相的方向定期变换，使阿苯达唑亚砜的两个对映体从提取液和提余液两个出口流出系统；B、得到的产品溶液，经过浓缩、重结晶得到纯度在95%以上的合格产品；C、成品检验流动相：正己烷：乙醇：甲醇=70:15:15流速：2mL/min泵：江苏汉邦科技分析泵色谱柱：Chiralcel AD-H柱（4.6*250mm）检测器：江苏汉邦科技紫外检测器检测波长：219nm下面结合实例进一步说明本专利技术：分离实例一1、样品的配制：样品用流动相溶解，制成浓度为5g/L，经0.45um有机滤膜过滤后备用；2、模拟移动床参数的选择：确定参数如下：进样流速0.4 mL/min，洗脱流速2.0 mL/min，提取液流速1.5 mL/min，提余液流速0.9mL/min，切换时间11min，温度控制在20-25℃；3、产品收集：待模拟移动床系统运行稳定后，分别从两出口收集产品，减压浓缩、重结晶后得到最终产品；4、成品检验：得到的产品用流动相溶解后，用分析条件检测两出口产品R-阿苯达唑亚砜和S-阿苯达唑亚砜的纯度分别为97.8%和98.5%；每公斤固定相每天可生产R-阿苯达唑亚砜和S-阿苯达唑亚砜各0.23kg，流动相消耗 为22L/kg，回收率为96.2%。 分离实例二1、样品的配制：样品用流动相溶解，制成浓度为10g/L，经0.45um有机滤膜过滤后备用；2、模拟移动床参数的选择：确定参数如下：进样流速1.0 mL/min，洗脱流速3.0mL/min，提取液流速2.2mL/min，提余液流速1.8mL/min，切换时间10min，温度控制在20-25℃；3、产品收集：待模拟移动床系统运行稳定后，分别从两出口收集产品，减压浓缩、重结晶后得到最终产品；4、成品检验：得到的产品用流动相溶解后，用分析条件检测两出口产品R-阿苯达唑亚砜和S-阿苯达唑亚砜的纯度分别为97.3%和97.8%；每公斤固定相每天可生产R-阿苯达唑亚砜和S-阿苯达唑亚砜各1.35kg，流动相消耗为42.4L/kg，回收率为96.5%。 分离实例三1、样品的配制：样品用流动相溶解，制成浓度为20g/L，经0.45um有机滤膜过滤后备用；2、模拟移动床参数的选择：确定参数如下：进样流速2.0mL/min，洗脱流速6.0mL/min，提取液流速4.5mL/min，提余液流速3.5mL/min，切换时间8.5min，温度控制在20-25℃；3、产品收集：待模拟移动床系统运行稳定后，分别从两出口收集产品，减压浓缩、重结晶后得到最终产品；4、成品检验：得到的产品用流动相溶解后，用分析条件检测两出口产品R-阿苯达唑亚砜和S-阿苯达唑亚砜的纯度分别为96.5%和97.1%；每公斤固定相每天可生产R-阿苯达唑亚砜和S-阿苯达唑亚砜各4.12kg，流动相消耗为90.5L/kg，回收率为96.7%。 上述实施实例用来解释说明本专利技术，而不是对本专利技术进行限制，在本专利技术的精神和权力要求的保护范围内，对本专利技术做出的任何修改和改变，都落入本专利技术的保护范围。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿苯达唑亚砜对映体的模拟移动床色谱拆分方法，其特征在于：采用模拟移动床色谱(简称SMBC)分离系统，系统中的洗脱泵流量0～100mL/min，压力0～10Mpa，进样泵流量0～50mL/min，压力0～10Mpa，萃取泵流量0～100mL/min，压力0～10Mpa，工作温度15～30℃，色谱柱填料为直链淀粉‑三(3，5‑二甲基苯基氨基甲酸酯)，填料粒度10～30um，流动相为正己烷与醇类改性剂的混合溶液，该方法的分离步骤如下：A、阿苯达唑亚砜外消旋体用流动相溶解，浓度为0～100g/L，由进样泵进入色谱系统，色谱系统由4～16根制备柱组成，分成四个区，每区有1～4支柱子，其中I区位于洗脱液入口与提取液出口之间，在此区实现S‑阿苯达唑亚砜的解吸；II区位于提取液出口与进样口之间，在此区使S‑阿苯达唑亚砜反复吸附、解吸、浓缩；III区位于进样口与提余液出口之间在此区得到R‑阿苯达唑亚砜；IV区位于提余液出口与洗脱液入口之间，一方面III区的洗脱液进入到该区可循环利用，另一方面将III区与I区隔开，防止提余液中的R‑阿苯达唑亚砜进入到I区；B、得到两个对映体产品，经过浓缩重结晶，得到纯度为95%以上的合格产品。...

【技术特征摘要】
1.一种阿苯达唑亚砜对映体的模拟移动床色谱拆分方法，其特征在于：采用模拟移动床色谱(简称SMBC)分离系统，系统中的洗脱泵流量0～100mL/min，压力0～10Mpa，进样泵流量0～50mL/min，压力0～10Mpa，萃取泵流量0～100mL/min，压力0～10Mpa，工作温度15～30℃，色谱柱填料为直链淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)，填料粒度10～30um，流动相为正己烷与醇类改性剂的混合溶液，该方法的分离步骤如下：
A、阿苯达唑亚砜外消旋体用流动相溶解，浓度为0～100g/L，由进样泵进入色谱系统，色谱系统由4～16根制备柱组成，分成四个区，每区有1～4支柱子，其中I区位于洗脱液入口与提取液出口之间，在此区实现S-阿苯达唑亚砜的解吸；II区位于提取液出口与进样口之间，在此区使S-阿苯达唑亚砜反复吸附、解吸、浓缩；III区位于进样口与提余液出口之间在此区得到R-阿苯达唑亚砜；IV区位于提余液出口与洗脱液入口之间，...

【专利技术属性】
技术研发人员：张大兵，张宁，刘玉明，罗军侠，王亚辉，
申请(专利权)人：江苏汉邦科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32