新药物剂型及生产这种剂型的方法技术

通过在气体或超临界流体存在下于压力下注射成型活性药剂和聚合物的混合物生产药物剂型。压力的快速释放使混合物形成微孔或超微孔固体。压力释放在模具内发生。本方法尤其用于生产持久的速溶和胃滞留片剂。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术一般涉及药物剂型和它们的生产，更具体地涉及这样的新剂型，即内的活性药剂与具有泡沫结构的固体赋形剂结合。
技术介绍
药物制剂尤其是用于口服给药的固体制剂常常以称为“速溶”片剂的形式提供，当与患者口中的唾液接触时，其几乎在瞬间即数秒内溶解。速溶片剂用作固体儿科口服制剂和用于为吞服片剂有困难的成年患者给药尤其理想。速溶片剂一般利用特殊的高溶解性配方和崩解促进剂(disintegrationpromoter)，并还具有高的表面积/体积比以促进快速溶解。在过去，速溶片剂因其高脆碎性而不能进行成型后处理，并在不破碎的情况下不能进行如包衣、喷墨印刷等的步骤。因此，常规做法是通过冻干硬质泡沫塑料衬垫包装泡中的片剂材料来生产最终出售的速溶片剂。片剂从泡中获取其形状，因而片剂的形状难以控制。在为吞服片剂时，需要低密度以便使片剂“胃滞留(gastro-retentive)”。不象能快速进入十二指肠的重片剂，低密度片剂可漂浮在胃中同时缓慢溶解。按照欧洲专利申请94924386.9于1996年6月26日公布的EP0717988A1中的描述，可通过例如同时压制利用挤出含有发泡剂的聚合物和形成的多孔物质颗粒的药物来形成低密度的胃滞留片剂。于2001年11月6日授权的美国专利6312726中描述了另一种胃滞留片剂。根据专利6312726，使用辅助发泡剂如氢氧化铝凝胶、合成铝硅酸盐、磷酸氢钙、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钙或滑石作为添加剂以便在挤出的药物制品中产生均匀分布的大量微细孔或气隙。所述孔具有10-20微米小的平均直径。但是，常规的低密度胃滞留片剂易于脆碎，并往往在处理中裂开。因此，它们也碰到了与速溶片剂所遇到的那些问题类似的问题。人们提出了多种其它多孔片剂。例如，于1975年5月20日授权的美国专利3885026描述了通过在压片机上形成的片剂中使佐剂如氨基甲酸乙酯、尿素、碳酸铵等升华形成孔的片剂。这些片剂是多孔的，但这些孔为可渗透溶剂的相当大的中空间隙和通道。它们易于溶解，但既不能速溶也不能胃滞留。于2000年11月21日授权的美国专利6150424描述了挤出固体泡沫热塑性聚合物药物载体与活性物质的方法，其中通过熔体挤出热塑性粘合剂中的活性成分例如布洛芬、N-乙烯吡咯烷酮的均聚物和共聚物以及发泡剂如二氧化碳、氮气、空气、氦气、氩气、CFC或N2O来制备活性物质。这种方法将挥发性的发泡剂引入到挤出物熔体中。膨胀的挤出物在挤出后成型为剂型。片剂生产中遇到的另一个问题是片剂包括欧洲专利申请94924386.9和美国专利3885026中所述种类的多孔片剂都是利用压片机形成。尽管压片机在操作上快速，但非常昂贵。此外，为了维护必须经常停机。人们已尝试通过注射成型生产药物片剂，其为有前途的压片法替代方案。但是，尽管有这些尝试，但注射成型法还从未成功，大多数片剂仍通过压片机生产。已经用发泡剂膨胀的树脂如PET、聚苯乙烯、聚乙烯和PVC形成各种制品如汽车仪表板等，一般将低分子量有机化合物被混入到聚合物基质中并加热使化合物分解，从而导致气体如氮气、二氧化碳和一氧化碳放出。也可通过不涉及分解或其它化学反应的物理方法使树脂膨胀。例如，可引入气体作为聚合物料的组分或在压力下将气体引入到熔融聚合物中。这些标准的树脂膨胀方法产生了孔相对大即100微米数量级或更大的泡沫树脂，并且在结构泡沫材料中空隙率(即孔体积除以总体积)一般在20％-40％的范围内，在绝缘泡沫材料中在80％-90％的范围内。每单位体积产生的孔数相对低(106个孔/cm3级)，且孔的尺寸分布一般宽；也就是说孔尺寸在整个泡沫材料内完全不均匀。已进行了大量有关微孔和超微孔泡沫材料工艺技术方面的研究和开发工作。这种技术能产生具有小得多的孔和窄得多的孔尺寸分布的发泡塑料，从而塑料表现出显著大于常规泡沫塑料的强度/重量比。已证实微孔发泡在低成本生产稳定的小孔材料中有用，并已大规模地生产出了微孔泡沫材料制品。通常将微孔塑料定义为以孔尺寸小于约100微米为特征的泡沫塑料。典型的孔尺寸在约1-100微米的范围内。孔密度一般为109个孔/立方厘米数量级。比重一般在聚合物密度5％-95％的范围内，类似地，空隙率在约5％-95％的范围内。这些孔比聚合物内原先存在的裂缝小，因此不会损害聚合物的特殊机械性能。与原始聚合物相比，得到的为比强度没有降低、韧性显著增加的低密度材料。通过进一步降低孔尺寸和提高孔密度，可生产孔尺寸小于1微米、一般在约0.1-1.0微米范围内的超微孔塑料。超微孔塑料的孔密度大于109个孔/立方厘米，并可在1012-1015个孔/立方厘米的范围内。可在本专利技术中使用微孔或超微孔塑料来生产含有活性药剂的固体口服剂型。除非另外指明，本文中使用的术语“微孔”应被理解为既包括微孔材料又包括超微孔材料。在以下美国专利以及公布的国际专利申请WO98/08667和WO99/32544中描述了微孔泡沫塑料和生产微孔泡沫塑料的方法和设备，美国专利4,473,665 1984.9.25 Martini-Vvedensky等人4,922,082 1990.5.1. Bredt等人5,158,986 1992.10.27 Cha等人5,160,674 1992.11.3 Colton等人5,334,356 1994.8.2Baldwin等人5,866,053 1999.2.2Park等人6,005,013 1999.12.21 Suh等人6,051,174 2000.4.18 Park等人6,231,942 2001.5.15 Blizard等人6,322,347 2001.11.27 Xu，J。本文引入上面列出的所有专利和公布的全部公开内容作为参考。通常，通过在聚合物处于压力和高温(elevated temperature)下向聚合物注射气体或超临界流体(SCF)，然后降低压力和温度使得在聚合物内形成大量孔，并通过适当的处理条件控制孔的生长来生产微孔泡沫材料。一般通过将聚合物保持于高压(elevated pressure)下向聚合物中注射超临界流体例如二氧化碳进行微孔泡沫材料的生产。超临界流体是指处于超过临界温度的温度和超过临界压力的压力下的物质，因而这种物质处于能同时表现出气体和液体性质的流体态。超临界流体和聚合物形成单相溶体(single-phase solution)_。然后迅速降低施加在溶体上的压力，从而在大量成核点产生受控的成核现象。然后气体形成气泡，通过仔细控制压力和温度来控制其生长。可在常规成型设备中注射成型泡沫材料。微孔泡沫材料技术尽管对生产传统制品如汽车仪表板等非常有效和有用，但还未应用到制药工业用于注射成型片剂。显然，在用注射成型生产片剂的尝试中，药物生产商遇到的挫折阻止了他们继续研究和开发使用微孔泡沫材料技术。专利技术简述已经确定了微孔泡沫材料技术实际上可成功地应用到药物片剂生产中，并且微孔泡沫技术在生产方法和产品本身方面提供了显著的优势。更具体地说，微孔泡沫材料技术能快速和低成本地生产具有理想性能和稳定质量的成型片剂。根据本专利技术，按照以下步骤生产药学上可接受的剂型。首先，提供非热固性赋形剂聚合物。优选将聚合物与药剂预混合形成均匀混合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种适于口服给药的药物剂型，该剂型包括成型的微孔聚合材料和药物可接受活性药剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：阿伦J克拉克，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]