莫达非尼的新药物剂型制造技术

本发明专利技术涉及莫达非尼组合物，包括莫达非尼和一种或多种稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂的组合物，和制备它们的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是2003年9月11日提交的题目为“莫达非尼的新药物剂型”的中国专利申请03821748.1(对应国际申请PCT/US2003/028528)的分案申请。专利
本专利技术涉及莫达非尼组合物和制备该组合物的方法。本专利技术涉及包括莫达非尼和一种或多种稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂的组合物。本专利技术还涉及通过用水将莫达非尼和赋形剂湿混合在一起而制备莫达非尼的固体剂型的方法。
技术介绍
莫达非尼，C15H15NO2S，也称为2-(二苯甲基亚磺酰)乙酰胺，或2-乙酰胺，是一种合成的乙酰胺衍生物，具有促进觉醒的活性，其结构已描述于法国专利7805510和美国专利4,177,290(’290)中，并且已经被美国食品和药品管理局批准用于治疗与发作性睡病相关的过度日间嗜睡。莫达非尼已经和多种药剂包括阿朴吗啡、安非他明、利血平、氧化震颤素、催眠药、育亨宾、5-羟色氨酸、和单胺氧化酶抑制剂组合试验，用于治疗几种行为病症，如所引用的专利所述。制备其外消旋混合物的方法描述于’290专利中，制备其左旋异构体的方法描述于美国专利4,927,855中(两者均被引入本文以供参考)。据报道，其左旋异构体可用于治疗睡眠过度、抑郁、阿尔茨海默病，并对痴呆和失忆的症状具有活性，尤其是对老年人。 莫达非尼主要的药理活性是促进觉醒。莫达非尼可以促进鼠(Touret等人，1995；Edgar和Seidel，1997)、猫(Lin等人，1992)、犬(Shelton等人，1995)和非人类的灵长类动物(Hernant等人，1991)的觉醒，也可以促进模仿临床情境的模型如睡眠呼吸暂停(英式喇叭狗睡眠障碍呼吸模型)(Panckeri等人，1996)和发作性睡病(发作性睡病犬)(Shelton等人，1995)的觉醒。 莫达非尼还被描述为对中枢神经系统具有活性的药剂，并被描述为治疗帕金森病(美国专利号5,180,745)；避免脑组织缺血(美国专利号5,391,576)；治疗尿失禁和大便失禁(美国专利5,401,776)；和治疗源于中枢的睡眠呼吸暂停和睡眠障碍(美国专利号5,612,379)的有用药剂。美国专利号5,618,845描述了限定粒子尺寸小于约200微米的莫达非尼制剂。此外，莫达非尼可用于治疗进食障碍，或用于促进体重增加或刺激人或动物的食欲(美国专利申请号09/640,824，被引入本文以供参考)，或用于治疗注意缺陷/多动障碍(ADHD)，或用于治疗疲劳、尤其是治疗多发性硬化相关的疲劳(美国专利号6,346,548，被引入本文以供参考)。 已知在本领域中莫达非尼为治疗包装的形式，商品名为 是由Cephalon，Inc.of West Chesterr，PA生产的药物产品，也由Cephalon，Inc出售。 作为包含100mg或200mg莫达非尼的片剂供应，该片剂含有几种赋形剂，包括硅酸镁和滑石。在商业用途中，含莫达非尼的治疗包装在现有技术中被标记，并另外显示用于治疗发作性睡病患者。 希望使莫达非尼的固体剂型的制剂和制备它们的方法在工业规模上最优化。尤其是，已经发现与 展现相当的稳定性、溶出速度、硬度、脆碎度、厚度、崩解度、尺寸和形状、以及重量差异特性的莫达非尼新剂型。此外，已经发现在不包括硅酸镁或滑石的情况下，可以制得与 性质相似的莫达非尼的固体剂型。 此外，新发现的制剂优选使用最少量的赋形剂，并且使用廉价、易得且利于在工业规模上进行成本有效的制备的药用级别的赋形剂。 此外，需要改进莫达非尼片剂形式的制备方法。工业制备的改进包括使赋形剂的数量最小化、排除有机溶剂的使用、减少步骤的数量、和减少制备时间和费用。本专利技术涉及这些改进以及其他重要目的。 专利技术概述 本专利技术涉及莫达非尼的新型组合物和制备它们的方法。尤其是，莫达非尼与各种赋形剂混合以配制莫达非尼的固体剂量。在某些实施方案中，固体剂量为片剂形式，在其他实施方案中，它为胶囊形式。 本专利技术的附加方面包括制备莫达非尼剂型的方法。尤其是，该方法包括通过如下方法制备莫达非尼的固体剂型优选通过用水将莫达非尼和赋形剂湿混合，然后将粒状混合物干燥并研磨。 本专利技术的其它方面包括使用这些组合物治疗有需要的患者的疾病或障碍，包括给患者施用治疗有效量的本专利技术的组合物。 专利技术详述 用于本文时，“约”是指一个特定值的±10％范围的值。例如，“约20”包括20的±10％，或从18到22。 用于本文时，“莫达非尼”是指莫达非尼、其外消旋混合物、单独的异构体、酸加成盐、如莫达非尼的代谢酸、二苯甲基亚磺酰乙酸、及其砜形式、羟基化形式、多晶型形式、类似物、衍生物、同源物和其前药。在本领域公知的前药是可在患者体内被转化为活性剂(莫达非尼)的化合物。 用于本文时，术语“可药用的”是指如下那些化合物、材料、组合物、和/或剂型，在合理的医学判断范围内，它们适于接触人类和动物的组织，而不会有过度的毒性、刺激性、过敏反应、或其它有问题的并发症，同时具有合理的收益/风险比。 用于本文时，术语“患者”是指温血动物如哺乳动物，优选人或人类儿童，他患有、或可能会患有本文所述的一种或多种疾病和病症。 用于本文时，“治疗有效量”是指一个量，该量可以有效地减少、消除、治疗、防止或控制本文所述疾病和病症的症状。术语“控制”意指所有过程，其中可能是减慢、中断、阻止、或停止本文所述的疾病和病症的进展，但并不一定指完全消除所有疾病和病症的症状，并且意图包括预防性治疗。 用于本文时，“单位剂量”是指一个能够施用于患者的单剂量，它易于处理和包装，同时仍保持为物理和化学上稳定的单位剂量，该单位剂量或者包括莫达非尼，或者包括含莫达非尼的可药用组合物。 在一个实施方案中，本专利技术提供了不含硅酸镁或滑石的莫达非尼组合物。其他实施方案包括莫达非尼和一种或多种稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂的组合物。优选地，赋形剂符合国家处方集(“NF”)或美国药典(“USP”)的标准。在一个具体实施方案中，提供了由莫达非尼和一种或多种稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂组成的组合物。 在某些优选的实施方案中，组合物包括莫达非尼；一种或多种稀释剂，其各自独立地选自淀粉、乳糖一水合物或微晶纤维素；一种或多种崩解剂，其各自独立地选自预胶化淀粉或交联羧甲基纤维素钠；粘合剂；和润滑剂。在其他优选的实施方案中，粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮，润滑剂为硬脂酸镁。在某些更优选的实施方案中，稀释剂为Fast #316，第二种稀释剂为 PH 102；崩解剂为Starch 第二种崩解剂为Ac-Di- 粘合剂为聚维酮K-29/32。在其他优选的实施方案中，稀释剂为乳糖一水合物，NF；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，NF或Ac-Di- 粘合剂为聚维酮(Povidone)，USP。 选择赋形剂以确保用方便的单位剂型递送恒定量的莫达非尼，并使制备过程的成本、方便性和可靠性最优化。所有的赋形剂必须是惰性的、感官可接受的、且与莫达非尼相容的。用于固体口服剂型的赋形剂通常包括填充剂或稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿和表面活性剂、着色剂和色素、矫味剂、甜味剂、吸附剂、和掩味剂。 稀释剂典型地被加本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含莫达非尼的片剂，其中不含硅酸镁和滑石，且莫达非尼占片剂重量的９０％。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：文森特科尔瓦里，乔治格兰多尔菲，阿尔帕帕里克，
申请(专利权)人：赛福伦公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]