基于微囊的改变释放的片剂制造技术

本发明专利技术的目的是提供一种多微粒压制片剂，其含有力学非变形的活性成分活性成分（晶状，颗粒）的核芯，它使所述的活性成分在体内延长释放，且不会由于压制而改变释放性能（不特别地为压制配制的微粒）。通过本发明专利技术基于延长释放活性成分的储库型微胶囊的片剂达到了这一目的，每个储库型微胶囊由含有活性成分的非变形的核芯构成，并包裹至少一层膜包衣控制活性成分在体内的延长释放，每个微胶囊的体积在５０－１，０００μｍ之间，并含有至少一层外包衣层，此外包衣层以至少一层熔点在４０℃－１２０℃之间的可变形的有机成分（聚乙二醇）为基础。本发明专利技术还涉及这样的抗压制的外包衣微囊。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及多(微)粒领域，优选口腔内可分散的能进行活性成分(活性成分)给药，尤其是高剂量给药的片剂。本专利技术特别涉及以储库型微囊为基础的优选口腔内可分散的片剂，此储库型微囊能使至少一种药物性和/或营养性的活性成分在体内延长释放，这些形成片剂的微囊为以下类型●由活性成分核芯构成，各包有至少一层控制活性成分在体内延长释放的膜包衣，●且颗粒体积在50-1000微米之间，优选在100-750微米之间，特别优选在200-500微米之间，并有一层特殊的外包衣层。本专利技术还涉及这些形成延长释放片剂的微囊，所述片剂优选能快速在口腔中分散并含有高剂量的活性成分。用于药物给药的延长释放的多微粒系统是已知的。特别地，法国专利申请FR-A-2 725 623(FLAMEL TECHNOLOGIES)涉及用于活性成分延长释放的多微粒草药制剂系统。此系统由用于至少一种活性成分(除乙酰水杨酸外)延长口服给药的微囊构成。这些微囊由活性成分的核构成，并包裹以例如乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、蓖麻油和硬脂酸镁为基础的包衣层。这些微囊对于活性成分在体内的延长释放性能理想。然而，即使此包衣理想地发挥其延长释放功能，它在此微囊的压制性能方面仍有待于加强。实际上，用于此控制活性成分延长释放的包衣层中的赋形剂并不适于抵抗压制过程中施加的机械压力。这导致所述包衣层破裂，并因而干扰其控制活性成分延长释放的功能。同样的应用形成了欧洲专利EP-B-0 548 356的主题，在相反的过程中加以改善，它用包衣层和赋形剂混合物包裹微晶形式或微粒形式的含有活性物质的快速崩解的多微粒片剂，包衣层用于例如掩盖味觉，赋形剂混合物中不含泡腾剂、有机酸及与水接触产生高粘性的物质，所述赋形剂的混合物包含一或多种崩解剂，例如不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维，和一或多种溶胀剂或溶解剂，此溶胀剂为例如淀粉、改性的淀粉或微晶纤维，当放在口中时，不经任何咀嚼，所述片剂在少于60秒的时间内崩解，与唾液接触产生易于吞咽的悬浮液。与EP-B-0 548 356相应的专利US-A-5,464,632，涉及在口腔内无需水而快速崩解的片剂，所述片剂-含有一种活性成分和非泡腾赋形剂的混合物，-并降低对消化道内pH的影响及降低粘性的影响，此活性物质为被包裹的微晶体或微囊形式的多微粒，所述赋形剂的混合物含有崩解剂和溶胀剂，使片剂能在口腔唾液中在少于60秒的时间内崩解，产生易于吞咽的悬浮液。本申请的口腔内可分散片剂不提供在压制过程中保持活性成分延长释放功能和/或掩盖味觉等所有期望的全部特性。活性成分包衣微粒可压制性方面的问题在本领域是已知的。它特别记载于“International Journal of Pharmaceutics，no.143，13-23(1996)”和PCT国际申请WO-99/26608。所述文献表明压制包衣颗粒通过裂解或断裂改变了膜包衣的结构，导致膜包衣性能的部分或全部损失。特别地，裂解不可逆地改变了颗粒中所含活性成分的释放性能。在专利申请WO-99/26608现有技术部分记载的专利技术提出通过提供含有除噻加宾(tiagabine)外一或多种活性成分的可压制的球状体，其可直接压制而无需加入大量辅剂，即少于重量的5％，且优选少于1％。此球状体含有包衣的核芯。核芯和/或包衣层含有至少一种活性物质和至少一种在20℃为糊状至半固体硬度，熔点在25℃-100℃之间的热塑性赋形剂。用基于玻璃转化温度低于30℃的聚合物的可变形柔性膜将含有活性物质的全部物质包衣，能起到保护和掩盖味觉或改善和控制活性物质释放的作用。WO-A-99/26608的实施例2制备球状体的步骤包括-由蔗糖构成的中性核芯；-活性物质(可待因)与聚乙二醇PEG 6000、蜡、表面活性剂吐温-80、d1-α-生育酚和滑石结合的可变形层；-以具有渗透性的溶胀膜制成的可变形的包衣层，此溶胀膜为聚丙烯酸酯(eudragitNE 30 D)和聚乙二醇PEG 6000，eudragitNE 30D是聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸的中性酯；-和可变形的外层，其中含有OPADRYII(聚合物和多糖的组合)和聚乙二醇PEG 6000。这些球状体特别设计为由一些柔软的层构成，使其适于更精确地制备在溶液中可分散的片剂，而非EP-B-0 548 356所述的口腔内可分散片剂。另外，外层使不加入辅剂就能制备片剂，其作用是保证球状体的内聚性，保证片剂的硬度，使其浸入溶液中时能崩解。这些球状体仅含有活性成分可待因重量8.2％的细粉并能制成硬度为20N的片剂。另外，应注意到，在WO-A-99/22608所述球状体中的活性物质的比例严格受限。这主要表现为当活性成分应在从球状体得到的片剂中以大剂量存在时，在病人的依顺性方面(按剂量服药)的障碍。实际上，服用每片有小载量活性成分的片剂时，为达到精确的处方剂量，必须制成非常大的片剂，这使老年病人和/或特别是体弱病人，在吞咽方面产生困难。在这些情况下，非常难以保证治疗的成功。最后，制备球状分散体不崩解或少量崩解的片剂需要所述球状体及其包衣层有特定的配方，并且当所用的微囊本身不显示所需的柔性时也是不能实现的。对现有技术的回顾显示难于找到一种技术，保证活性成分同时在“压制微囊”形式和“非压制微囊”形式之间释放性能的稳定性，以及产生耐压性能的微囊在机械性能方面的可维持性。已提出解决的方案包括建构有一些可变形层状结构的微囊。这在完善释放性能方面具有困难，并得到活性成分，例如活性成分含量非常低的产物。另外，与常规技术相反，解决此问题的一种期望的方法是提出一种简单的适于任何微囊或微球的解决方案，而非整体地设计一种微囊系统。在这种技术情况下，本专利技术的一个基本的目标是提供一种口腔内优选可分散的多(微)粒片剂，它含有一或多种能以高剂量存在的活性成分，使此活性成分在体内延长释放，且压制不显著改变其释放性能，没有针对含有活性成分的部分和控制溶解的包衣剂而特别为压制配制的微粒。本专利技术另一个基本的目标是提供优选口腔内可分散的片剂，它基于储库型微囊，在此微囊中含有活性物质的机械不变形的核芯(微晶或颗粒)，允许此活性成分在体内延长释放，压制不显著改变其释放性能。本专利技术另一个基本的目标是提供优选口腔内可分散的片剂，它基于储库型微囊，在此微囊中含有硬的，即机械不变形的活性物质的核芯(微晶或颗粒)，且压制不显著改变其释放性能。本专利技术另一个基本的目标是提供优选口腔内可分散的片剂，它基于储库型微囊，在此微囊中含有活性物质的机械不变形的核芯(微晶或颗粒)，该片剂允许此活性成分在体内延长释放，压制不显著改变其释放性能，且其大约硬度优选高于20N。本专利技术另一个基本的目标是提供储库型微囊，它含有至少一种能口服给药的活性成分，且它允许活性成分在体内延长释放，这些微囊还含有活性成分的机械不变形的核芯(微晶或颗粒)，可以直接压制而不改变其释放性能。本专利技术另一个基本的目标是提供上述目标中所述的微囊制备药物或食品型剂的用途(优选片剂，例如可崩解或口腔内可分散片剂)。通过本专利技术达到这些和其他目标，它基于此原理将一个和同样的微囊中的控制释放功能和压制强度功能分离。换句话，本专利技术有利地提出使用这样的仅为物质产生疗效的释放特性目的而制备的微囊作为起始物质，并用保护层包裹它们以吸本文档来自技高网...

【技术保护点】
基于储库型微囊的优选口腔内可分散的片剂，此储库型微囊使至少一种药物性和／或营养性的活性成分能在体内延长释放，这些形成片剂的微囊为以下类型：　　　　●各由含有活性成分的非变形核芯构成，并包有至少一层控制活性成分在体内延长释放的膜包衣，　　　　●且颗粒体积在５０－１０００微米之间，优选在１００－７５０微米之间，且特别优选在２００－５００微米之间，　　　　　其特征在于这些微囊含有至少一层外包衣层，此外包衣层基于至少一层可变形的有机组分，其熔点在４０℃－１２０℃之间，且优选在４５℃－１００℃之间。

【技术特征摘要】
FR 2002-3-18 02/033361.基于储库型微囊的优选口腔内可分散的片剂，此储库型微囊使至少一种药物性和/或营养性的活性成分能在体内延长释放，这些形成片剂的微囊为以下类型●各由含有活性成分的非变形核芯构成，并包有至少一层控制活性成分在体内延长释放的膜包衣，●且颗粒体积在50-1000微米之间，优选在100-750微米之间，且特别优选在200-500微米之间，其特征在于这些微囊含有至少一层外包衣层，此外包衣层基于至少一层可变形的有机组分，其熔点在40℃-120℃之间，且优选在45℃-100℃之间。2.根据权利要求1的片剂，其特征在于微囊的外包衣层含有至少10％重量的可变形有机组分。3.根据权利要求1的片剂，其特征在于用于外包微囊的可变形的有机组分选自聚乙二醇，特别优选分子量为6000-20,000D的聚乙二醇。4.根据权利要求1的片剂，其特征在于用于外包微囊的可变形有机组分为脂肪或脂肪的混合物。5.根据权利要求4的片剂，其特征在于用于外包微囊的可变形有机组分选自包含以下各种的脂肪氢化植物油、脂肪酸、脂肪醇，脂肪酸和/或脂肪醇的酯，聚烯烃，和矿物、植物、动物或合成的蜡，特别优选脂肪酸酯，例如甘油二酯和甘油三酯及其混合物，二十二碳烷酸甘油酯和氢化蓖麻油、豆油、棉籽油和棕榈油。6.根据权利要求1-5中任一项的片剂，其特征在于外包衣含有*无机填充剂，例如二氧化硅或二氧化钛，或有机填充剂，例如微晶纤维素，*和/或至少一种润滑剂，例如硬脂酸镁或苯甲酸钠，*和/或至少一种亲水性聚合物，例如水溶性纤维素衍生物，合成聚合物，优选聚乙烯吡咯烷酮，丙烯酸和甲基丙烯酸衍生物，或聚乙烯醇(PVA)，*和/或至少一种表面活性剂。7.根据权利要求1-6中任一项的片剂，其特征在于外包衣层干重占微囊总重量5-50％，优选10-30％，特别优选约20％。8.根据权利要求1-7中任一项的片剂，其特征在于微囊的膜包衣具有以下组成1-至少一种在消化液中不溶的成膜聚合物(P1)，干重为包衣组合物总重的50-90％，且优选50-80％，并构成为至少一种水不溶性纤维素衍生物，特别优选乙基纤维素和/或纤维素醋酸酯；2-至少一种含氮聚合物(P2)，干重为包衣组合物总重的2-25％，且优选5-15％，并构成为至少一种聚丙烯酰胺和/或聚-N-乙烯酰胺和/或聚-N-乙烯基内酰胺，特别优选聚丙烯酰胺和/或聚乙烯吡咯烷酮；3-至少一种增塑剂，其干重为包衣组合物总重量的2-20％，且优选4-15％，并构成为至少一种以下化合物甘油酯，邻苯二甲酸酯，柠檬酸酯，癸二酸酯，鲸蜡醇酯，蓖麻油，水杨酸和...

【专利技术属性】
技术研发人员：R若尔达，P奥唐，
申请(专利权)人：弗拉梅技术公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]