控释剂型制造技术

本发明专利技术提供了一种经口服给予患者的零级释放药物剂型，包括包覆在压粉或颗粒材料的环状体中的含活性成分的片芯片剂。零级释放药物剂型的优选实施方案是固体药物剂型，其能降低固体剂型中的活性成分与胃肠道粘膜层的接触，其特别有益于递送溃疡性药物。还提供了制备零级释放药物剂型的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及口服药物剂型且更具体地涉及控释剂型和设计用于遮盖活性成分味道的剂型。
技术介绍
按治疗所需的定制性递送药物是目前研发药物递送系统的一个目标。所需递送模式可能是在口腔中立即释放(所谓的“立即溶解”或“快速溶解”系统)，在胃或肠中立即释放，药物在胃肠(GI)道中受控缓慢释放，超过一种药物以相同或不同的速度伴随释放，以及上述的多种组合。目前存在能够提供接近上述需要的药物递送模式的系统，但在每类中都存在着需改进的空间。R.P.Scherer公司以在舌上易于溶解的被称为Zydis的冻干片剂的形式和Cima labs，Inc.以OraSolv系统的形式均已经开发了用于在口腔中立即递送药物的立即溶解系统。这些系统在口中快速溶解而适用于需要立即递送药物的情况和患者难以吞咽药片的情况中。这些系统均相对易碎和对潮湿非常敏感。因此，其均难于应对能破坏递送系统完整性的手指的潮湿(如一则旧广告所说的“在手上而不是在口中熔化”)。在控释药物递送系统领域中，存在着很多研发都要依据的某些公理。一个所述公理是“越平越好”即对时间的递送曲线越平，则系统的表现就越好。因此就需要能基本上产生零级释放模式的递送系统。药物释放的量不依赖于递送系统中的剩余量并能在整个递送图中保持恒定。按治疗所需定制性递送药物是递送改进的另一条公理。本领域技术人员可以构思那些需要药物在数小时恒定递送后突然迸发或在数小时后改变药物递送速度的治疗。膨胀性水凝胶片剂递送系统或侵蚀性片剂递送系统给出的药物递送随着时间而逐渐减少。在侵蚀性系统中，提供药物递送的表面随着时间而缩小因而速度按比例降低。如果药物经非侵蚀性水凝胶的扩散进行递送，由于药物耗减改变化学梯度力，故速度降低。这些系统不能提供精细定制药物释放速度的时机。零级递送已经采用如Alza公司所持有很多专利(例如Higuchi，T.等的美国专利3,995,631，Theeuwes，F.的美国专利3,977,404和很多其它专利)中记载的“Oros”渗透泵而实现。“Oros”系统基于渗透压将药物从几乎显微的孔中挤出。能够实现零级模式是因为恒定且小的孔横截面是药物释放过程中的决速步骤。“Oros”系统已经在某些产品中得以证实但仍存在某些局限。其最适用于可溶性药物，而对不可溶性药物则存在有限的适用性。因为需要在半渗透性包衣上用激光打孔，故其制备方法有些复杂。药物经几乎显微的孔进行释放还会导致某些缺陷。孔的堵塞会限制药物释放而且药物浓缩溶液从递送系统流向肠腔会导致对肠壁的损伤(参见Laidler，P.；Maslin，S.C.；和Gihome，R.W.Pathol Res Pract 1985 180(1)74-76)。包覆系统(如用肠衣)可实现延迟药物开始释放但包覆物可能堵塞小孔和使开口不稳定(即使稍微)。“Oros”系统最适于简单零级递送模式。复杂模式可采用如Wong，P.S.等的美国专利5,156,850和Hamel，L.G.等的PCT WO 9823263中描述的“Oros”而实施，同时又伴随制备和系统的复杂性，但未能解决几乎显微的孔的缺陷。零级递送模式可采用如“Geomatrix”递送系统所体现的药物递送的几何学表面的智能操作(clever manipulation)而实现。(Colombo，P.等的US专利4,839,177和Conte，U.等的且转让给Jagotech AG的5,422,123和很多其它专利)。这些系统通过将药物递送层夹在两个不可渗透的层之间而实现零级模式。仅药物递送层被侵蚀且侵蚀层的横截面是恒定的。这里也有某些缺陷。制备该系统需要制备2和3层片剂的特殊装置。该系统不易于使其自身在释放模式期间改变递送速度。因为仅用一层进行药物递送，故片剂中可供的药物量有些局限。由于一旦中间层的大部分经侵蚀，片剂即崩解，故该零级模式不能被保持至100％药物释放。鉴于前述内容，将非常需要能使活性成分的控释接近零级释放的通用固体剂型。因此，本专利技术的一个目的是提供一种能根据预先确定的释放模式释放药物的固体剂型。专利技术概述本专利技术提供了其中片芯片剂被包覆在压粉或颗粒材料的环状体中的控释药物剂型。药物层可在一侧或两侧的环状体开口凹进。药物层从表面凹进以便使任何接触，无论与手或与粘膜，都在环状体的壁上。环状体优选由非溃烂性和非敏感性药学成分如羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，微晶纤维素，淀粉，乳糖，糖，聚乙烯吡咯烷酮，磷酸钙及任何其它常规的片剂赋形剂制备。本专利技术的控释药物剂型以3％/小时～12％/小时的速度将活性成分从片芯片剂释放至剂型周围。本专利技术还提供了一种药物剂型，其中药物剂型适于活性药物材料的延时或零级释放。本专利技术还提供了一种药物剂型，其中药物剂型适于活性药物材料的立即释放。本专利技术还提供了一种药物剂型，其中药物剂型适于舌下给药。本专利技术还提供了一种药物剂型，其中药物剂型适于掩盖活性物质的味道。本专利技术还提供了一种独立控制单剂型中共活性成分的释放速度的方法。本专利技术还提供了一种用于共活性成分在单剂型中联合给药的药物剂型。附图简介图.1显示了具有根据本专利技术的粉或颗粒材料的压缩环状体中活性成分的内凹片芯片剂的固体剂型横截面透视，侧视和俯视图。图.2是安装有工具组的单操作台压片机的透视图。图.3是柱形冲头和冲头组件的剖面侧视图。图4a～4e是描绘从粉或颗粒材料的递送至在用根据本专利技术的工具组装备的压片操作台上弹出最终药片的操作循环中各阶段的剖面侧视图。图.5是在给予了根据本专利技术的包含70mg阿仑膦酸单钠(Monosodium alendronate)剂型和现有技术的70mg阿仑膦酸单钠剂型的人的尿液中的阿仑膦酸钠排泄平均速度图。图.6是奥昔布宁从根据本专利技术的剂型中释放的速度图，其中释放速度在7小时或更长时间内保持在3％h-1～12％h-1。图.7是奥昔布宁从根据本专利技术的剂型中释放的速度图。片芯片剂中的水凝胶的比例相对图.6所制备的剂型增加，导致最大释放速度降低和以3％～12％/小时延时释放约12小时。图.8是奥昔布宁从根据本专利技术的剂型中释放的速度图。环状体中抑制释放性水凝胶的比例相对图.7所制备的剂型增加。最大释放速度进一步降至低于7％h-1。图.9是卡比多巴从片芯片剂以及左旋多巴从根据本专利技术的剂型的环状体中释放的速度图。片芯片剂呈圆柱形的和环形的且具有穿过其的直径2.5mm的孔。图.10是卡比多巴从片芯片剂以及左旋多巴从根据本专利技术的剂型的环状体中释放的速度图。该剂型的片芯片剂具有4.6mm的孔，大于图.9所制备剂型中的孔，导致较大的表面积和卡比多巴更快的释放速度。图.11是卡比多巴从片芯片剂以及左旋多巴从根据本专利技术的剂型的环状体中释放的速度图。产生该图形的剂型含有卵圆形片芯片剂，所述片芯片剂具有能导致与具有2.5mm孔的圆柱形的片芯片剂(图.9)相似释放的3mm的孔。优选实施方案详述本专利技术提供了一种新型固体剂型，以及工具和制备该新型剂型的方法。本专利技术的优选实施方案非常适于药物的控释，尤其是接近零级的延时释放，并掩盖了具有令人不愉快味道的药物的味道。所述新剂型包括含有包覆在由压粉或颗粒材料组成的环状体(在本说明书中也称为包覆物)的活性药物成分的片芯片剂。所述片芯片剂具有第一和第二相对面和环形面。“被包覆”是指环状体环绕本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种经口服给予患者的药物剂型，包括包覆在压粉或颗粒材料的环状体中的含有活性成分的片芯片剂，其以３％／小时～１２％／小时的速度在７个小时或更长的时间内从片芯片剂中释放活性成分。

【技术特征摘要】
US 2002-3-4 60/361,821;US 2002-11-12 10/291,6191.一种经口服给予患者的药物剂型，包括包覆在压粉或颗粒材料的环状体中的含有活性成分的片芯片剂，其以3％/小时～12％/小时的速度在7个小时或更长的时间内从片芯片剂中释放活性成分。2.权利要求1的药物剂型，其中活性药物成分选自奥昔布宁，阿仑膦酸钠，卡比多巴，左旋多巴，替扎尼定，舒马曲坦和药学上可接受的盐及其溶剂化物。3.权利要求2的药物剂型，其中活性药物成分是奥昔布宁。4.权利要求1的药物剂型，其中片芯片剂还包含羟丙基甲基纤维素和可压缩糖。5.权利要求1的药物剂型，其中环状体包含固体聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮和乙基纤维素。6.权利要求5的药物剂型，其中聚乙二醇是聚乙二醇4000。7.权利要求1的药物剂型，其中奥昔布宁从片芯片剂中的释放速度在美国药典标准设备II溶液测定器中于缓冲为6.8的水溶液中在37℃下搅拌速度为50转/分钟时进行检测。8.权利要求1的药物剂型，其中活性成分以3％/小时～12％/小时的速度在10个小时或更长的时间内从片芯片剂中释放。9.一种经口服给予患者的药物剂型，包括包覆在压粉或颗粒材料的环状体中的含有活性成分的片芯片剂，其中约90％或更多的活性成分在约30分钟内从片芯片剂中释放。10.权利要求9的剂型，其中释放速度在美国药典标准设备III溶出装置中于37℃进行检测。11.权利要求9的剂型，其中活性成分是阿仑膦酸单钠。12.权利要求11的剂型，其中约85％的阿仑膦酸单钠在约15分钟内释放。13.权利要求11的阿仑膦酸单钠剂型，其中片芯片剂还包含木糖醇和交联聚维酮。14.权利要求11的阿仑膦酸单钠剂型，其中环状体包含可压缩蔗糖和微晶纤维素。15.一种经口服给予患者的药物剂型，包括包覆在压粉或颗粒材料的环状体中的含有活性成分的片芯片剂，其适于舌下递送。16.权利要求15的药物剂型，其中约90％或更多的活性成分在约15分钟内从片芯片剂中释放。17.权利要求16的剂型，其中活性成分是替扎尼定且其中约85％或更多的替扎尼定在约15分钟内从片芯片剂中释放。18.权利要求17的替扎尼定剂型，其中片芯片剂还包含交联聚维酮，糖精钠，微晶纤维素和薄荷醇。19.权利要求17的替扎尼定剂型，其中环状体包含微晶纤维素，糖精钠和交联聚维酮。20.权利要求16的剂型，其中释放速度在美国药典标准设...

【专利技术属性】
技术研发人员：EI莱尔纳，V罗森博格，O阿夸，M弗拉斯纳巴拉克，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]