释出得到修饰的剂型制造技术

由以下部分构成的一种剂型：（ａ）至少一种活性成分；（ｂ）核体；以及（ｃ）一个包围在核体外的外壳，外壳基本上不带有直径为０．５－５．０微米的孔，外壳由第一和第二两个部分组成，两者在组分上不同。该剂型当与液体介质接触时可使活性成分的释出情况得以改善。在另一实施方式中，剂型中含有：（ａ）至少一种活性成分；（ｂ）核体，其由第一和第二两个部分组成；以及（ｃ）包围在核体外的外壳，外壳由第一和第二两个部分组成，其中第一外壳部分处在第一核体部分之上，第二外壳部分处在第二核体部分之上，该剂型当与液体介质接触时，至少其中的第一外壳部分、第二外壳部分二两者之一或者是第一核体部分或第二核体部分可使活性成分的释出情况得以改善。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
专利技术
技术介绍
领域本专利技术是关于释出得到修饰的剂型，比如药物组合物释出的修饰。更确切地讲，本专利技术是关于具有两部分外壳的修饰释出剂型，由此使得该剂型在与液体介质接触时其中一个或多个活性成份以受控或被延迟的方式释出。
技术介绍
修饰释出的药物剂型长久以来一直被用来优化药物传送及提高患者依从性，特别是通过减少患者每日必须摄入的药物的剂数。出于这一目的，往往希望可以改变一个药物(一类被特别优选的活性成份)从剂型中释放到患者胃肠(g.i.)液中的速率，特别是减缓释放以延长药物在体内的作用。通过口服传输的药物活性成份达到体内作用位点的速率依赖于一系列因素，包括药物经胃肠粘膜的吸收速率和吸收程度。药物要被吸收进入循环系统(血液)必须先被溶解到胃肠液中。对于许多药物，通过胃肠膜的扩散要比溶出来得快。在这种情况下，活性成份的溶出便成为药物吸收的限速步骤，因而控制溶出速率便可控制药物吸收进入患者循环系统的速率。修饰释出剂型的一个重要目的在于得到所需的药物血液浓度-时间(药物动力学，或者称作PK)模式。一个药物的PK模式根本上是由药物被吸收入血液的速率以及药物被从血液中清除的速率所主宰。在其它影响因素中，期望的PK模式的类型取决于特定的活性成份，还有受者的生理条件。对于许多药物和病况而言，尤其企求的一种PK模式是在相对较长的时间段里药物在血液中的水平维持基本恒定(即药物吸收速率大体上与药物清除速率相当)。这样的系统有着可使给药频率减少的好处，从而可以增强患者依从性，并且在保持充分疗效的同时可使副作用降到最低。具有“零级”或者恒定释放速率的药物的剂型可达成这一目的。由于很难获得零级释放系统，常常采用接近于恒速释放的系统，比如一级和时间平方根模式，来实现持续性的(例如被延长的、扩展的或阻滞的)药物释放。特别希望的另一种PK模式是通过这样一种剂型实现的它呈现延迟释放溶出的图形，在被患者摄入后其中药物从剂型的释出被延迟了一段预设定的时间。迟滞期(“迟滞时间”)过后可以是活性成份的立即释放(“延迟的暴发”)，也可以是活性成份的持续性(例如被延长的、扩展的或阻滞的)释放(“延迟在先，然后持续”)。特别希望的另一种PK模式是“脉冲”式的，在这种情况里，例如，首剂药是立即传输的，在隔开一段大致相当于第一剂药物在血液中达到疗效浓度所需的时间以后，再以立即或者持续的形式释放出同一药物。同样受到青睐的是这样一种药物剂型，它以经修饰的速率传输一个以上的药物成份。因为药物疗效的启动和持续时间像它们的吸收、分布、代谢和清除都变化多端，往往希望通过不同方法改变不同药物的释放，或者使第一个活性成份立即从剂型中释放出来，而第二个药物成份以延迟的、受控的、持续的、延长的、扩展的或阻滞的形式被释放。一种剂型(或一个药传输系统)以受控的速率(如以持续的、延长的、扩展的或迟滞的形式)传输药物的已知机制包括扩散、侵蚀及渗透作用。一种经典的扩散控制的释出系统包含有一个装有活性成份的“库”，这个“库”被一种“膜”包围着，活性成份必须透过这层膜才能被吸收入患者的血液中。药物释放速率dM/dt依赖于膜的面积(A)、扩散通路长度(l)、药物跨膜浓度梯度(ΔC)、药物进入膜的分配系数(K)以及扩散系数(D)dM/dt＝{ADKΔC}/l由于一个或多个上述参数(特别是扩散通道长度和浓度梯度)趋向于非恒定，扩散控制的系统通常呈现非恒定的释放速率。总体上，对于扩散控制的系统而言，其药物释放速率通常服从一级动力学。另一个常见的扩散控制的释放系统类型是一种活性成份分布于整个不溶性多孔基质中的形式，活性成份必须扩散通过该基质才能被吸收进入患者的血流。在渗入情况下(即药物在基质表面的浓度远高于在药液中的浓度)，给定时间内药物的释出量(M)取决于基质的面积(A)、扩散系数(D)、基质孔隙度(E)、曲折度(T)、药物在溶出介质中的溶解度(Cs)、时间(t)以及剂型中的药物浓度(Cp)M＝A(DE/T(2Cp-ECs)(Cs)t)1/2从上面的关系式可以发现药物的释出量一般与时间的平方根成正比。假定剂型中诸如基质孔隙度和曲折度保持恒定，药物释出量-时间平方根之间应是直线关系。一个常见的侵蚀控制的系统含有其中分布着药物的一种“基质”。基质含有的一种物质在表层发生溶胀，然后一层一层地缓慢溶解，在溶解的同时伴随着药物的释放。这些系统中药物的释放速率(dM/dt)依赖于基质的侵蚀速率(dx/dt)，在基质中的浓度状况，以及系统的表面积(A)dM/dt＝A{dx/dt}{f(C)}同样，一个或多个参数的变化(比如表面积)通常会导致药物释放速率的不恒定。总体上，对于侵蚀控制的释放系统而言，其药物释放速率通常服从一级动力学。另一类型的侵蚀控制的释放系统采用了这样的材料，其通过溶胀和表面侵蚀逐渐溶解，从而使药物活性成份延缓释放。延迟释放有利于诸如脉冲式或多重释放这类系统，其中首剂量是立即释放的，在经过一段预设定的滞后时间后系统再释出下一剂。在这些系统中，滞后时间(T1)依赖于可侵蚀层的厚度(h)、基质侵蚀速率(dx/dt)，而后者又依赖于基质组分的溶胀速率和溶解性T1＝h(dx/dt)在给定的时间内，从这些系统中释出的药物累积量(M)通常服从以下关系式M＝(dM/dt)(t-T1)其中的dM/dt在前述的扩散控制或侵蚀控制方程中已作过笼统描述，T1为滞后时间。现实中对于一个特定的活性成份常常会设计一个组合上述机制的系统来达到所需的释放模式。熟知本领域的人们很容易接受这样一个事实，即构建一个具有多重分区(例如，多重核体和/或多重外壳)的剂型尤其有利于其在以一系列不同机制控制一个或多个活性成份的释出方面体现灵活性。现有的核体-外壳系统受限于其可用的制备方法、以及所采用适合于现行方法的材料。赋予剂型以修饰释出性能的外壳或衣层通常是经由传统方法施加形成的，比如在包衣锅中进行喷雾包衣。包衣锅包衣生成了基本上包裹在核体外的单层外壳。单层外壳在功能方面有着固有的局限性。通过锅包衣工艺有可能实现同心的多重外壳，当中的每一层有着不同的作用。然而这样的系统所具有的局限是各个次层要发挥功能，首先外层必须溶解。人们还知道，通过包衣锅工艺可以从包衣层中释放出首剂活性成份，从核体中释放出第二剂活性成份。采用喷雾包衣工艺生产的可以延缓释放的剂型在诸如“高粘度HPMC作为薄膜衣材料”(G.Maffione等，在文献Drug Development andIndustrial Pharmacy(1993)19(16)，pp.2043-2053中有描述)。比如，美国专利4,576,604中描述了一个渗透装置(剂型)，它含有一个由外壁(包衣)包裹的药物区，其中的包衣中可带有即刻释出的药物剂量，而内部药物区可带有持续释放的药物剂量。通过喷雾可以施用的包衣组合物受其粘度的局限。将高粘度溶液用泵输送并经喷嘴喷出是很困难的或是不现实的。喷雾包衣法更有着费时和高成本的局限性。或许需要好几个小时的喷雾时间才能达到包衣的有效量，进而控制活性成份的释放。消耗8到24小时的包衣时间并不少见。另外，也可以通过压制生成多重层迭或核体-外壳构型来制备传统的经修饰的释出系统。经压制制成的释出修饰剂型在美国专利5,738,874、6,294,200和国际专利WO99本文档来自技高网...

【技术保护点】
由以下各部分构成的剂型：（ａ）至少一种活性成份；（ｂ）核体；以及（ｃ）位于该核体的至少一部分之上的外壳，该外壳基本上不带有０．５－５．０微米孔径的小孔；所述外壳包含第一外壳部分和第二外壳部分，两者在组成上 不相同；当与液体介质接触时，所述剂型可使其中所含活性成份的释出行为得到修饰。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M托马斯，DY李，SP李，D麦克提格，N帕里克，HS索登，D温，
申请(专利权)人：麦克内尔PPC股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]