作为脯氨酰羟化酶抑制剂的苯并咪唑制造技术

本发明专利技术涉及下式所示的苯并咪唑化合物，以及其对映体、非对映体、外消旋化合物和可药用盐。本发明专利技术的化合物可用于供治疗由脯氨酰羟化酶活性介导的疾病状态、障碍和病症的组合物和方法中。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2009年4月28日，申请号为200980126060.5，专利技术名称为“作为脯氨酰羟化酶抑制剂的苯并咪唑”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及某些苯并咪唑化合物、含有这类化合物的药物组合物以及用它们治疗由脯氨酰羟化酶活性介导的疾病状态、障碍和病症的方法。
技术介绍
细胞通过激活涉及细胞存活、氧递送和利用、血管发生、细胞代谢、血压调节、造血和组织保存的基因的转录，来对低氧作出响应。低氧诱导因子(HIF)是这些基因的主要转录调节物(Semenza等人，1992，MolCellBiol.，12(12)：5447-54；Wang等人，1993，JBiolChem.，268(29)：21513-18；Wang等人，1993，ProcNatlAcadSci.，90：4304-08；Wang等人，1995，JBiolChem.，270(3)：1230-37)。已描述了三种形式的HIF-α：HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α(Scheuermann等人，2007，MethodsEnzymol.，435：3-24)。HIFα亚单位与HIF-1β配对可形成功能性异型二聚蛋白质，该蛋白质随后会募集其他的转录因子如p300和CBP(Semenza，2001，TrendsMolMed.，7(8)：345-50)。有一家族的高度保守的氧.铁和2-氧代戊二酸依赖性脯氨酰羟化酶(PHD)通过HIF的翻译后修饰来介导细胞对低氧的响应(Ivan等人，2001，Science，292：464-68；Jaakkola等人，2001，Science，292：468-72)。在常氧条件下，PHD催化HIF当中的两个保守脯氨酸残基的羟基化。VonHippelLindau(VHL)蛋白能选择性结合羟基化的HIF。VHL的结合使HIF成为E3遍在蛋白连接酶复合体对其进行多遍在蛋白化的靶标，并使HIF随后被26S蛋白酶体降解(Ke等人，2006，MolPharmacol.70(5)：1469-80；Semenza，SciSTKE.，2007，407(cm8)：1-3)。由于PHD对氧的亲和力在氧的生理范围内，且氧是该反应的必要辅因子，因此当氧张力降低时PHD失活。这样，HIF在常氧条件下被快速降解，而在低氧条件下或者当PHD被抑制时在细胞中积累。已描述了四种PHD同种型：PHD1、PHD2、PHD3和PHD4(Epstein等人，2001，Cell，107：43-54；Kaelin，2005，AnnuRevBiochem.，74：115-28；Schmid等人，2004，JCellMolMed.，8：423-31)。不同的同种型都得到遍在表达，但却受到差异调节，在细胞对低氧的响应中具有独特的生理作用。有证据证明各种同种型对三种不同的HIFα亚型具有不同的选择性(Epstein等人，supra)。就细胞定位而言，PHD1主要定位在细胞核，PHD2主要定位在细胞质，而PHD3似乎在细胞质和细胞核中都存在(MetzenE等人2003，JCellSci.，116(7)：1319-26)。在常氧条件下，PHD2似乎是主要的HIFα脯氨酰羟化酶(Ivan等人，2002.ProcNatlAcadSci.USA，99(21)：13459-64；Berra等人，2003，EMBOJ.，22：4082-90)。这三种同种型具有高度的氨基酸同源性，且酶的活性位点高度保守。HIF靶标基因产物参与到多种生理过程和病理生理过程，包括但不限于：红血球生成、血管发生、能量代谢的调节、血管收缩功能和细胞凋亡/增殖。第一种被描述为HIF靶标的基因是编码促红细胞生成素(EPO)的基因(Wang等人，1993，supra)。已认识到，血液携氧能力下降会在肾脏中被感受到，而肾脏和肝脏通过释放更多的EPO作出响应，EPO是刺激红细胞增殖和成熟的激素。EPO对非造血细胞类型具有多种其他的重要作用，已作为主要的组织保护性细胞因子脱颖而出(2008，BrJHaematol.，141：14-31)。因此，现已知EPO涉及伤口愈合和血管发生以及组织对缺血伤害的响应。大多数参与厌氧糖酵解作用的酶是由HIF靶标基因所编码的，因此在低氧组织中糖酵解作用增加(Shaw，2006，CurrOpinCellBiol.，18(6)：598-608)。这个途径中已知的HIF靶标基因产物包括但不限于：葡萄糖转运蛋白如GLUT-1(Ebert等人，1995，JBiolChen.，270(49)：29083-89)、参与葡萄糖向丙酮酸的降解的酶如己糖激酶和磷酸甘油酸激酶1(Firth等人，1994，ProcNatlAcadSci.USA，91：6496-6500)以及乳酸脱氢酶(Firth等人，supra)。HIF靶标基因产物还参与细胞代谢的调节。例如，丙酮酸脱氢酶激酶-1是一种靶标HIF基因产物，它通过籍由磷酸化作用降低丙酮酸脱氢酶的活性来调节丙酮酸向Kreb循环中的进入(Kim等人，2006，CellMetab.，3：177-85；Papandreou等人，2006，CellMetab.，3：187-197)。HIF靶标基因产物还涉及血管发生。例如，血管内皮生长因子(VEGF)(Liu等人，1995，CircRes.，77(3)：638-43)是血管发生和血管生成的已知调节物。HIF靶标基因产物在血管紧张度的调节中也起到作用，这类产物包括血红素加氧酶-1(Lee等人，1997，JBiolChem.，272(9)：5375-81)。有多种HIF调节的基因产物如血小板衍生生长因子(PDGF)(Yoshida等人，2006，JNeurooncol.，76(1)：13-21)、血管内皮生长因子(Breen，2007，JCellBiochem.，102(6)：1358-67)和EPO(Arcasoy，supra)在对伤口愈合的协同响应中也起到作用。用小分子对脯氨酰羟化酶(PHD)活性进行定向破坏，在氧感受和分布的障碍的治疗中具有潜在效用。实例包括但不限于：贫血；镰状细胞性贫血；外周血管疾病；冠状动脉疾病；心力衰竭；在诸如心肌缺血、心肌梗塞和中风的病症中保护组织免于局部缺血；保存移植用器官；通过调节和/或恢复血液流动、氧递送和/或能量利用治疗组织局部缺血；加速伤口愈合，特别是在糖尿病患者和老年患者中；治疗烧伤；治疗感染；骨愈合和骨生长。另外，对PHD进行定向破坏，预期在治疗诸如糖尿病、肥胖症、溃疡性结肠炎、炎性肠病和相关障碍(如克罗恩氏病)的代谢障碍中也具有效用。(RecentPatentsonInflammation&am本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)所示的具有PHD抑制剂活性的化合物：其中：n为2‑4每个R1独立选自H，卤素，‑C1‑4烷基，‑C3‑8环烷基‑C1‑4全卤烷基，三氟C1‑4烷氧基，‑OH，‑NO2，‑CN，CO2H，‑OC1‑4烷基，‑SC1‑4烷基，‑S(C1‑4烷基)‑Rc，‑S(O)2(C1‑4烷基)‑Rc，‑S(O)‑C1‑4烷基，‑SO2‑C1‑4烷基，‑S‑Rc，‑S(O)‑Rc，‑SO2‑Rc，‑SO2‑NH‑Rc，‑O‑Rc，‑CH2‑O‑Rc，‑C(O)NH‑Rc，‑NRaRb，任选被Rd取代的苄氧基，任选被Rd取代的苯基或单环杂芳基，任选含有一个或多个O、S或N的‑C3‑8环烷基，其中所述‑C3‑8环烷基任选被Rd取代，且两个相邻的R1基团可连接形成任选含有一个或多个O、S或N的任选取代的3‑8元环；Ra和Rb各自独立为H、C1‑4烷基、‑C(O)C1‑4烷基、‑C(O)‑Rc、‑C(O)CH2‑Re、C1‑4烷基‑Re、‑SO2‑Rc、‑SO2‑C1‑4烷基、任选被Rd取代的苯基、任选被Rd取代的苄基或任选被Rd取代的单环杂芳基环；或者Ra和Rb可与它们所连接的氮一起形成任选含有一个或多个杂原子的任选取代的单环杂环烷基环；Rc为‑C3‑8环烷基、任选被Rd取代的苯基、任选被Rd取代的苄基或任选被Rd取代的单环杂芳基环；Rd独立为‑H、卤素、‑OH、‑C1‑4烷基或‑C1‑4全卤烷基、三氟C1‑4烷氧基、‑OC1‑4烷基、‑O‑苯基或‑O‑苄基；Re为任选含有一个或多个O、S或N的‑C3‑8杂环烷基；R2和R3均为H、‑CF3或C1‑3烷基；每个Z为C或N，前提条件是至多两个Z可同时为N；以及它们的对映体、非对映体、外消旋体和可药用盐。...

【技术特征摘要】
2008.04.28 US 61/0485311.式(I)所示的具有PHD抑制剂活性的化合物：
其中：
n为2-4
每个R1独立选自H，卤素，-C1-4烷基，-C3-8环烷基-C1-4全卤烷基，三氟C1-4烷氧基，-OH，-
NO2，-CN，CO2H，-OC1-4烷基，-SC1-4烷基，-S(C1-4烷基)-Rc，-S(O)2(C1-4烷基)-Rc，-S(O)-C1-4烷
基，-SO2-C1-4烷基，-S-Rc，-S(O)-Rc，-SO2-Rc，-SO2-NH-Rc，-O-Rc，-CH2-O-Rc，-C(O)NH-Rc，-
NRaRb，任选被Rd取代的苄氧基，任选被Rd取代的苯基或单环杂芳基，任选含有一个或多个O、
S或N的-C3-8环烷基，其中所述-C3-8环烷基任选被Rd取代，且两个相邻的R1基团可连接形成任
选含有一个或多个O、S或N的任选取代的3-8元环；
Ra和Rb各自独立为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)-Rc、-C(O)CH2-Re、C1-4烷基-Re、-SO2-
Rc、-SO2-C1-4烷基、任选被Rd取代的苯基、任选被Rd取代的苄基或任选被Rd取代的单环杂芳基
环；或者Ra和Rb可与它们所连接的氮一起形成任选含有一个或多个杂原子的任选取代的单
环杂环烷基环；
Rc为-C3-8环烷基、任选被Rd取代的苯基、任选被Rd取代的苄基或任选被Rd取代的单环杂
芳基环；
Rd独立为-H、卤素、-OH、-C1-4烷基或-C1-4全卤烷基、三氟C1-4烷氧基、-OC1-4烷基、-O-苯基
或-O-苄基；
Re为任选含有一个或多个O、S或N的-C3-8杂环烷基；
R2和R3均为H、-CF3或C1-3烷基；
每个Z为C或N，前提条件是至多两个Z可同时为N；
以及它们的对映体、非对映体、外消旋体和可药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3各自为-H。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中每个R1独立选自H、卤素、-CF3、-OCF3、苯基(任选
未被取代或者被最多三个-CF3、卤素、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-OCF3取代)、苯氧基(任选
未被取代或者被最多三个卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-OCF3取代)、苄氧基-苯基(任选未被
取代或者被最多三个卤素取代)、苄氧基、苄氧基甲基、苯基硫烷基(任选未被取代或者被最
多三个-C1-4烷基、卤素、-CF3、-OCF3和-C1-4烷氧基取代)、苄基硫烷基(任选未被取代或者被
...

【专利技术属性】
技术研发人员：FM霍库特，BE伦纳德，HM佩尔捷，VK冯，MH拉比诺维奇，MD罗森，KT塔兰蒂诺，H文卡特桑，LX赵，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE