5‑羟色胺受体激动剂及其制备方法和用途技术

一种(3aα,4β,7β,7aα)‑六氢‑2‑[4[4‑(2‑嘧啶基)‑1‑(哌嗪基)‑丁基]‑4,7‑亚甲基‑1H‑异吲哚‑1,3(2H)‑二酮柠檬酸盐一水合物的新晶体，以及该晶体的制备方法和用途。所述的(3aα,4β,7β,7aα)‑六氢‑2‑[4[4‑(2‑嘧啶基)‑1‑(哌嗪基)‑丁基]‑4,7‑亚甲基‑1H‑异吲哚‑1,3(2H)‑二酮柠檬酸盐一水合物的分子式为C21H29N5O2·C6H8O7·H2O。所述的新晶体，提高了现有产品的溶解性和稳定性，有利于产品的制剂和使用，提高了药物的安全性和有效性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及枸橼酸坦度螺酮一水合物的新晶体及其制备方法和用途。属于药物化学领域。
技术介绍
坦度螺酮是一种5-羟色胺受体激动剂，属于第3代抗焦虑药，主要用于治疗焦虑或其他伴焦虑状态的疾病。在脑内，它能与集中分布在情感中枢的海马、中隔、脚间核、杏仁核等大脑边缘系统以及缝腺核的5-HT1A受体选择性地结合，通过激动5-HT1A自身受体，调节从中缝核投射至海马的5-羟色胺，抑制行动抑制系统的5-羟色胺效应，发挥抗焦虑作用。相较于原形药物氮杂螺酮和同类衍生物丁螺环酮，坦度螺酮具有更高的选择性抗焦虑作用，这种作用与地西泮相近，但在神经运动性功能损害和药物滥用等方面的毒副作用却比地西泮小。由于作用机制的特异性，坦度螺酮在临床上用于治疗焦虑症时，具有用药安全性高、副反应少、无松弛肌肉和镇静作用、无依赖性和停药戒断现象、长期应用后在体内无蓄积等优点。除了抗焦虑作用外，坦度螺酮在其他神经系统疾病的治疗或辅助性治疗方面也具有相当好的应用。坦度螺酮具有一定的抗抑郁作用，对混合有焦虑和抑郁的病人疗效十分显著，并且可以通过抗焦虑和抗抑郁效应改善植物神经症状，如肠激惹综合征、功能性消化不良、术后恶心和呕吐等。它还是治疗中枢性神经系统共济失调的有效药物，可以明显改善患者小脑共济失调的症状。对于患有神经衰弱、老年痴呆或者精神分裂的患者，它还能有效提高记忆力，治疗增龄性记忆障碍，显著改善精神分裂症患者的陈述性记忆、逻辑记忆和口语成对联想等。此外，坦度螺酮还具有降眼压的活性，可以用于治疗由于内皮细胞增殖、炎症、血管渗透性提高或血管生成等引起的眼部疾病，例如糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性、视网膜水肿、青光眼等等。目前，在临床治疗中，多使用坦度螺酮的柠檬酸盐，又称枸橼酸盐(即枸橼酸坦度螺酮)进行治疗：为了保证药物的质量稳定并发挥良好的治疗作用，需要药物同时具有较高的稳定性和良好的溶解性，在现有技术中，通常使用枸橼酸坦度螺酮的晶体，然而，现有技术的晶体中，枸橼酸坦度螺酮晶型Ⅰ的溶解性虽然较好，但其稳定性相对较低(见：中国专利CN102344442A)。枸橼酸坦度螺酮晶型Ⅱ和晶型Ⅲ的稳定性虽然较高，但其溶解性相对较差(见：中国专利CN103641817A和CN103641818A)；可见，药物的稳定性和溶解性(溶解度)是一对相互制约的矛盾，即：药物的稳定性提高，通常会导致药物的溶解性变差，这也是本领域的基本常识(见：吕扬杜冠华主编，《晶型药物》第45页第四节最后一段，人民卫生出版社，2009年)。对于枸橼酸坦度螺酮，研究者一直希望找到稳定性高且溶解性好的产品，从而更好地保证其产品的质量稳定性并发挥良好的治疗作用。因此，亟需开发一种稳定性高且溶解性好的枸橼酸坦度螺酮新产品。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种稳定性高且溶解性好的枸橼酸坦度螺酮新晶体。本专利技术提供一种枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体，其特征在于其分子式为C21H29N5O2·C6H8O7·H2O；其中，C21H29N5O2为坦度螺酮，C6H8O7为枸橼酸。所述的枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体的结构式为：进一步的，所述晶体的X射线粉末衍射中，2θ衍射角在17.9±0.2、19.0±0.2、21.1±0.2、22.8±0.2、23.3±0.2、33.5±0.2、35.2±0.2和36.3±0.2度有特征吸收峰。进一步的，所述枸橼酸坦度螺酮一水合物的晶体，其特征在于其TGA(热重分析)或DSC(差示扫描量热法)的谱图上在90～120℃之间有吸收峰，或者在90～120℃之间失重约3.04％。进一步优选地，所述的枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体具有如下X射线粉末衍射特征：进一步优选地，所述晶体的熔点为166.0～167.5℃。进一步优选地，所述晶体具有基本如图2所示的DSC图谱。进一步优选地，所述晶体具有基本如图3所示的TGA图谱。本专利技术的枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体水溶性极大地优于现有的无水枸橼酸坦度螺酮产品，为枸橼酸坦度螺酮水溶性制剂的开发提供了有利条件，有利于药物在人体内的吸收，提高了药物的安全性和有效性。除此之外，专利技术人还研究发现，枸橼酸坦度螺酮在高湿度条件下具有明显的吸湿性，吸湿后的产品粉末流动性差，在制剂制备过程中容易粘冲，还会加速产品降解，产生杂质，进而影响药物的安全性和有效性。而本专利技术晶体对湿稳定性良好，解决了上述问题，利于长期稳定储存和运输，且在制备制剂时无需特别控制湿度，更易于制成制剂。专利技术人还发现，现有产品对光、热的稳定性较差，产品杂质增加明显。而本专利技术晶体对强光、高温稳定，减少了杂质的产生，减少了生产过程的限制条件，且利于长期稳定储存和运输，提高了药物安全性和有效性。本专利技术还提供了一种制备所述晶体的方法，包括以下步骤：(1)制备枸橼酸坦度螺酮溶液：将枸橼酸坦度螺酮溶解于适量的四氢呋喃-乙腈-水的混合溶剂中；(2)析晶即得。进一步优选地，所述四氢呋喃与乙腈的体积之和与水的体积比为(1～20)：1，四氢呋喃和乙腈的体积比为(0.5～10)：1。进一步优选地，所述枸橼酸坦度螺酮与混合溶剂的质量体积比为1:5～28(g/mL)。进一步优选地，所述步骤(1)的溶解为加热溶解，所述步骤(2)的析晶为冷却析晶。进一步优选地，所述加热温度为50℃至混合溶剂的沸点。进一步优选地，所述析晶过程为静置析晶。进一步优选地，所述静置的时间为6～20h。本专利技术提供的晶体制备方法，得到的晶体质量好，收率高，重现性好，制备工艺简单，适于工业化生产。本专利技术还提供所述晶体在制备治疗或预防5-羟色胺或/和去甲肾上腺素再摄取相关疾病的药物中的用途。进一步优选地，所述的药物为治疗中枢神经系统疾病和眼部疾病的药物，优选为治疗焦虑症、抑郁症、神经衰弱、创伤后精神紧张性障碍、月经前焦虑障碍、注意力不集中症、恐慌症、孤独症、自闭症、失眠症、精神分裂症、增龄性记忆障碍、老年痴呆、强迫观念和行为综合征、肥胖、神经性食欲过盛或缺乏、图雷特综合症、慢性疲劳综合征、血管舒缩性潮红、可卡因或酒精成瘾、性功能障碍、边界人格障碍、雷诺综合症、尿失禁、疼痛症、帕金森氏症、癫痫、青光眼、糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性或视网膜水肿等疾病的药物。进一步优选地，所述用途为枸橼酸坦度螺酮化合物在制备5-羟色胺调节剂中的用途。进一步优选地，所述5-羟色胺调节剂为治疗焦虑症、抑郁症、失眠症或神经衰弱的药物。本专利技术还提供了一种药物组合物，其包含上述枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体作为活性成分，还含有药学上可接受的辅料或辅助性成分。本专利技术提供的枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体，制成的制剂溶出效果良好，可保证用药效果，适于药用。本专利技术所述药学上可接受的辅料或辅助性成分，为本领域熟知的用于制备上述制剂的常用赋形剂或辅料。口服制剂或外用制剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于填充剂(稀释剂)、润滑剂(助流剂或抗粘着剂)、分散剂、润湿剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、淀粉浆、聚维酮、纤维素类衍生物(如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或羟丙甲基纤维素等)等等；填充剂如乳糖、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素类衍生物、无机钙盐(如硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙等)、甘露醇、琼脂粉等等；润滑剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体，其特征在于，其结构式为：其X射线粉末衍射中，2θ衍射角在17.9±0.2、19.0±0.2、21.1±0.2、22.8±0.2、23.3±0.2、33.5±0.2、35.2±0.2和36.3±0.2度有特征吸收峰。

【技术特征摘要】
2015.07.30 CN 20151046074271.一种枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体，其特征在于，其结构式为：其X射线粉末衍射中，2θ衍射角在17.9±0.2、19.0±0.2、21.1±0.2、22.8±0.2、23.3±0.2、33.5±0.2、35.2±0.2和36.3±0.2度有特征吸收峰。2.权利要求1所述枸橼酸坦度螺酮一水合物晶体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)制备枸橼酸坦度螺酮溶液：将枸橼酸坦度螺酮溶解于适量的四氢呋喃-乙腈-水的混合溶剂中；(2)析晶即得。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述四氢呋喃与乙腈的体积之和与水的体积比为(1～20)：1，四氢呋喃和乙腈的体积比为(0.5～10)：1。4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：所述枸橼酸坦度螺酮与混合溶剂的质量体积比为1:5～28(g/mL)。5.根据权利要求2-4任一项所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)的溶解为加热溶解。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)加热...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈刚，李晓莉，刘志鸿，傅霖，邓丽敏，
申请(专利权)人：四川科瑞德制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51