5‑羟色胺受体激动剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及5‑羟色胺受体激动剂及其制备方法和用途，一种(3aα,4β,7β,7aα)‑六氢‑2‑[4[4‑(2‑嘧啶基)‑1‑(哌嗪基)‑丁基]‑4,7‑亚甲基‑1H‑异吲哚‑1,3(2H)‑二酮柠檬酸盐一水合物、其制备方法与用途，所述一水合物的分子式为C21H29N5O2·C6H8O7·H2O。所述一水合物，同时具有稳定性高和溶解性好的优点，不仅有利于产品的质量控制，还提高了其制剂的溶出度，有利于药物的吸收和利用，可以方便地制成各种剂型，便于加工、储存和运输。所述制备方法具有步骤少、操作简便，产品收率高、纯度高等优点，非常适合产业上的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及枸橼酸坦度螺酮一水合物及其制备方法与用途。属于药物化学领域。
技术介绍
坦度螺酮，化学名称为(3aα,4β,7β,7aα)-六氢-2-[4[4-(2-嘧啶基)-1-(哌嗪基)-丁基]-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，其结构式如下；坦度螺酮是一种5-羟色胺受体激动剂，主要用于治疗焦虑或其他伴焦虑状态的疾病。坦度螺酮属于氮杂螺酮类药，在脑内，它能与集中分布在情感中枢的海马、中隔、脚间核、杏仁核等大脑边缘系统以及缝腺核的5-HT1A受体选择性地结合，通过激动5-HT1A自身受体，调节从中缝核投射至海马的5-羟色胺，抑制行动抑制系统的5-羟色胺效应，发挥抗焦虑作用。相较于原形药物氮杂螺酮和同类衍生物丁螺环酮，坦度螺酮具有更高的选择性抗焦虑作用，这种作用与地西泮相近，但在神经运动性功能损害和药物滥用等方面的毒副作用却比地西泮小。由于作用机制的特异性，坦度螺酮在临床上用于治疗焦虑症时，具有用药安全性高、副反应少、无松弛肌肉和镇静作用、无依赖性和停药戒断现象、长期应用后在体内无蓄积等优点。除了抗焦虑作用外，坦度螺酮在其他神经系统疾病的治疗或辅助性治疗方面也具有相当好的应用。坦度螺酮具有一定的抗抑郁作用，对混合有焦虑和抑郁的病人疗效十分显著，并且可以通过抗焦虑和抗抑郁效应改善植物神经症状，如肠激惹综合征、功能性消化不良、术后恶心和呕吐等。它还是治疗中枢性神经系统共济失调的有效药物，可以明显改善患者小脑共济失调的症状。对于患有神经衰弱、老年痴呆或者精神分裂的患者，它还能有效提高记忆力，治疗增龄性记忆障碍，显著改善精神分裂症患者的陈述性记忆、逻辑记忆和口语成对联想等。此外，坦度螺酮还具有降眼压的活性，可以用于治疗由于内皮细胞增殖、炎症、血管渗透性提高或血管生成等引起的眼部疾病，例如糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性、视网膜水肿、青光眼等等。可见，坦度螺酮具有非常高的临床应用价值和广阔的市场前景。目前，在临床治疗中大多使用坦度螺酮的柠檬酸盐，又称枸橼酸盐(即枸橼酸坦度螺酮)。为了保证药物的质量稳定并发挥良好的治疗作用，需要药物同时具有较高的稳定性和良好的溶解性。在现有技术中，通常使用枸橼酸坦度螺酮的晶体。然而，在现有技术的晶型中，枸橼酸坦度螺酮晶型Ⅰ的溶解性虽然较好，但其稳定性相对较低(见：中国专利CN102344442A)；枸橼酸坦度螺酮晶型Ⅱ和晶型Ⅲ的稳定性虽然较高，但其溶解性相对较差(见：中国专利CN103641817A和CN103641818A)。可见，药物的稳定性和溶解性(溶解度)是一对相互制约的矛盾，即：药物的稳定性提高，通常会导致药物的溶解性变差，这也是本领域的基本常识(见：吕扬杜冠华主编，《晶型药物》第45页第四节最后一段，人民卫生出版社，2009年.)。对于枸橼酸坦度螺酮，研究者一直希望找到稳定性高且溶解性好的产品，从而更好地保证其产品的质量稳定性并发挥良好的治疗作用。因此，亟需开发一种稳定性高且溶解性好的枸橼酸坦度螺酮新产品。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种稳定性高且溶解性好的枸橼酸坦度螺酮新产品。本专利技术提供一种枸橼酸坦度螺酮一水合物，所述一水合物的分子式为C21H29N5O2·C6H8O7·H2O；其中，C21H29N5O2为坦度螺酮，C6H8O7为枸橼酸。进一步的，所述一水合物的结构式为：进一步的，所述的一水合物，其特征在于其熔点为168.0～169.0℃。进一步的，所述的一水合物，其TGA(热重分析)或DSC(差示扫描量热法)的谱图上在90～120℃之间有吸收峰，或者在90～120℃之间失重约3.02％。进一步的，所述一水合物的X-射线粉末衍射中，2θ衍射角度在18.2±0.2°、19.1±0.2°、21.2±0.2°、22.3±0.2°、22.8±0.2°、26.3±0.2°和30.6±0.2°处有特征峰。进一步的，所述一水合物的X-射线粉末衍射中，2θ衍射角度特征峰的相对强度I％≥10％的主要峰为：2θ相对强度(I％≥10％)6.6±0.2°1011.3±0.2°1913.7±0.2°2415.0±0.2°2018.2±0.2°10019.1±0.2°1020.5±0.2°1222.0±0.2°4822.3±0.2°2624.1±0.2°1525.2±0.2°3026.3±0.2°1927.2±0.2°4830.1±0.2°22本专利技术的另一目的在于提供上述一水合物的制备方法。本专利技术还提供了上述一水合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：取枸橼酸坦度螺酮，加入水，加热溶解后，冷却、搅拌，分离固体，干燥，即得枸橼酸坦度螺酮一水合物。进一步的，枸橼酸坦度螺酮与水的质量体积比为1:3～15g/mL；进一步的，枸橼酸坦度螺酮与水的质量体积比为1:5～10g/mL；更进一步的，枸橼酸坦度螺酮与水的质量体积比为1:7、1:7.5或1:9g/mL。进一步的，加热溶解的温度为50℃～100℃；冷却条件的温度为1℃～10℃；搅拌时间为1小时～8小时。本专利技术还提供了上述一水合物的另一制备方法，所述另一制备方法包括以下步骤：取枸橼酸坦度螺酮，加入水，形成混悬溶液，搅拌，分离固体，干燥，即得枸橼酸坦度螺酮一水合物。进一步的，枸橼酸坦度螺酮与水的质量体积比为1:1～18g/mL；进一步的，枸橼酸坦度螺酮与水的质量体积比为1:2～15g/mL；更进一步的，枸橼酸坦度螺酮与水的质量体积比为1:4、1:5、1:8或1:10g/mL。进一步的，搅拌的温度为5℃～28℃，搅拌的时间为5小时～40小时。进一步的，干燥温度为15℃～50℃，干燥时间为2小时～8小时。本专利技术还提供了上述一水合物在制备治疗或预防5-羟色胺或/和去甲肾上腺素再摄取相关疾病的药物中的用途。进一步的，所述药物为5-羟色胺调节剂。本专利技术还提供了一种药物组合物，所述药物组合物是包含上述所述的一水合物作为活性成分，还含有药学上常用的辅料或辅助性成分。药物的水合物是指药物分子与结晶水发生水合反应而形成共晶物质状态，属于多晶型的范畴(见：吕扬杜冠华主编，《晶型药物》第92页～第96页，人民卫生出版社，2009年)。与无水合物相比，水合物的溶解性可能会提高，也可能会降低，如：阿莫西林无水合物的溶解度为67.6％，阿莫西林一水合物的溶解度为83.5％，而阿莫西林二水合物的溶解度只有15.8％，阿莫西林三水合物的溶解度为95.5％(见：吕扬杜冠华主编，《晶型药物》第45页，人民卫生出版社，2009年)。因此，要从众多水合物中，筛选出稳定性高且溶解性好的产品，并不是一件容易的事情。然而，本专利技术的枸橼酸坦度螺酮一水合物，同时具有稳定性高和溶解性好的优点，不仅有利于产品的质量控制，还提高了其制剂的溶出度，有利于药物的吸收和利用，可以方便地制成各种剂型，便于储存和运输；并且，本专利技术方法具有步骤少、操作简便，产品收率高、纯度高等优点，非常适合产业上的应用。所述的药物为治疗中枢神经系统疾病和眼部疾病的药物，包括治疗焦虑症、抑郁症、神经衰弱、创伤后精神紧张性障碍、月经前焦虑障碍、注意力不集中症、恐慌症、孤独症、自闭症、失眠症、精神分裂症、增龄性记忆障碍、老年痴呆、强迫观念和行为综合征、肥胖、神经性食欲过盛或缺乏、图雷特综合症本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种枸橼酸坦度螺酮一水合物，其结构式为：

【技术特征摘要】
2015.07.30 CN 20151046101711.一种枸橼酸坦度螺酮一水合物，其结构式为：2.根据权利要求1所述的一水合物，其特征在于其X-射线粉末衍射中2θ衍射角度在18.2±0.2°、19.1±0.2°、21.2±0.2°、22.3±0.2°、22.8±0.2°、26.3±0.2°和30.6±0.2°处有特征峰。3.权利要求1或2所述一水合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：取枸橼酸坦度螺酮，加入水，加热溶解后，冷却、搅拌，分离固体，干燥，即得枸橼酸坦度螺酮一水合物。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，枸橼酸坦度螺酮与水的质量体积比为1:3～15g/mL；进一步的，枸橼酸坦度螺酮与水的质量体积比为1:5～10g/mL；更进一步的，枸橼酸坦度螺酮与水的质量体积比为1:7、1:7.5或1:9g/mL。5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，加热溶解的温度为50℃～100℃；冷却条件的温度为1℃～10℃；搅拌时间为1小时～8小时。6.权利要求1或2所述一水合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：取枸橼酸坦度螺酮，加入水，形成混悬溶液，搅拌，分离固体，干燥，即得枸橼酸坦度螺酮一水合物；优选地，枸橼酸坦度螺酮与水的质量体积比...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈刚，李晓莉，刘志鸿，傅霖，邓丽敏，
申请(专利权)人：四川科瑞德制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51