一种基于柱前分离的合成类药物中残留溶剂的测定方法技术

本发明专利技术涉及的基于柱前分离的合成类药物中残留溶剂的测定方法，依次包括以下四个步骤：步骤一、制备样品溶液：采用有机溶剂溶解枸橼酸托瑞米芬原料药，待测残留溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯；步骤二、采用中空纤维膜液－液两相液相微萃取技术萃取样品溶液，萃取剂为正己烷

【技术实现步骤摘要】
一种基于柱前分离的合成类药物中残留溶剂的测定方法


[0001]本专利技术涉及检测分析
，尤其是涉及一种测定合成类药物中残留溶剂的新方法，具体地，涉及一种在非水体系中基于室温离子液体柱前分离的LPME
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GC(液相微萃取
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气相色谱)法测定合成类药物中残留溶剂的方法。

技术介绍

[0002]为了提高药物得率和纯度，药物合成过程中必须使用有机溶剂，但其残留量超过安全值时会危害人体健康。为了保护患者免受药物中残留有机溶剂的伤害、保证药物质量，人用药品注册技术要求国际协调会通过的《Q3C杂质：残留溶剂的指导原则》中提出用色谱技术测定残留溶剂，并要求尽量采用药典规定的统一的测定方法。《中国药典》、《美国药典》、《欧洲药典》均规定或推荐使用HS
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GC(静态顶空气相色谱)法。然而，HS
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GC法必须配备价格昂贵的自动顶空进样装置，测定成本高。
[0003]LPME
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GC(液相微萃取气相色谱)法采用LPME(液相微萃取)技术对液体样品中进行萃取浓缩，以手动进样方式将萃取浓缩液注入GC(气相色谱)仪分析其中残留溶剂。LPME
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GC法具有装置简单、有机溶剂用量少、操作简便、测定时间短、选择性佳、精密度高、检出限低、重现性好的优点。
[0004]LPME技术作为样品前处理手段，主要有微滴液相微萃取、中空纤维膜液相微萃取两种萃取方式，后者又分为HF
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LPME(中空纤维膜液
‑r/>液两相微萃取)、HF
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LLLME(中空纤维膜液
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液
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液三相微萃取)两种方式。微滴液相微萃取将单滴萃取剂暴露在样品溶液中，它将目标化合物从溶液迁移到萃取剂，达到浓缩。中空纤维膜液相微萃取的操作是先将一定量的萃取剂注入中空纤维管的空腔内、再将中空纤维管置于样品溶液中，目标化合物经由中空纤维孔隙的有机液膜再转移到萃取相中，从而实现痕量有机物的浓缩。中空纤维膜的内腔、孔壁是同一种有机萃取剂则称为HF
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LPME法，不是同一种萃取剂则称为HF
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LLLME法。可见：LPME技术集采样、萃取、浓缩于一体。因LPME技术进行样品前处理时，为了获得良好的萃取效果需搅拌样品溶液，微滴液相微萃取技术在搅拌过程中萃取剂液滴时有脱落，只可处理比较洁净的液体样品，因此其适用范围较窄。而商品化的中空纤维管的特殊结构可以有选择性地让目标化合物通过、能阻止大颗粒杂质和大分子化合物进入，使中空纤维膜可以处理复杂样品溶液；萃取剂在中空纤维管内，可以加快搅拌速度、缩短萃取时间，进而快速、高效地萃取浓缩。故：本专利技术专利采用中空纤维膜液相微萃取方式萃取合成类药物中的残留溶剂。
[0005]LPME
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GC法测定挥发性有机物需经过样品前处理、手动进样、GC分析三大步骤，其流程如图1所示。
[0006]从图1可知：LPME
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GC法将样品溶液萃取浓缩后，浓缩液中的萃取剂与目标化合物一起以手动进样方式注入GC进样口、被载气带入GC仪进行分析。因此，LPME
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GC法要求萃取剂同时满足两个条件：对目标化合物的富集效果好，对色谱柱不可有损坏作用。
[0007]相比于传统有机萃取剂，室温离子液体的悬挂液滴体积更大、萃取时间更持久，使
富集倍数显著增大、方法的灵敏度和可靠性提高，为室温离子液体用作液相微萃取的萃取剂提供了有利条件，室温离子液体替代传统有机萃取剂是分析领域液相微萃取技术研究的焦点。但是，室温离子液体对色谱柱有破坏作用，导致其用作LPME
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GC法的萃取剂受到限制。
[0008]目前，国内外关于LPME
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GC法的研究主要集中在水相中测定痕量挥发性物质，缺乏在有机非水体系中测定痕量挥发性有机物的系统研究。经文献检索，室温离子液体用作LPME
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GC法的萃取剂的品种少，尤其缺乏其在非水体系中LPME
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GC法应用的系统研究，室温离子液体LPME
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GC法适用范围有待拓展。

技术实现思路

[0009]本专利技术所要解决的技术问题是针对上述的技术现状而提供一种基于柱前分离的合成类药物中残留溶剂的测定方法，采用液相微萃取
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气相色谱技术、在有机非水体系中测定合成类药物中残留溶剂，能将室温离子液体萃取剂进行柱前分离从而避免室温离子液体损坏色谱柱，而且，药物中残留溶剂的检测限低、准确性好、精密度高。
[0010]本专利技术解决上述的技术问题所采用的技术方案为：一种基于柱前分离的合成类药物中残留溶剂的测定方法，其特征在于，依次包括以下四个步骤：
[0011]步骤一、制备样品溶液：
[0012]所述的合成类药物为枸橼酸托瑞米芬，且所述的药物采用有机溶媒介质溶解，所述的待测残留溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯；
[0013]步骤二、LPME萃取，制得浓缩液：
[0014]所述的LPME技术为中空纤维膜液－液两相液相微萃取(HF
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LPME)法，所述的中空纤维管为聚丙烯中空纤维管；所述的萃取剂为正己烷
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甲基咪唑六氟磷酸盐室温离子液体；在加热、搅拌条件下萃取样品溶液中的残留溶剂，制得萃取浓缩液；
[0015]步骤三、柱前分离萃取剂：
[0016]采用分离器对萃取剂进行柱前分离，所述的分离器安装在GC仪进样口前端，萃取浓缩液注入分离器，其中萃取剂被分离器内设置的过滤棉截留、不进入色谱柱，据此对萃取剂进行柱前分离；载气带动萃取浓缩液中的待测残留溶剂流经GC进样口、进入GC仪；
[0017]步骤四、残留溶剂GC分析：
[0018]所述的萃取浓缩液中的待测残留溶剂被载气带动，流经GC仪进样口、流入GC色谱柱进行分离、检测器检测，据此实现GC分析；GC仪中的色谱柱为毛细管气相色谱柱。
[0019]作为改进，对所用的GC仪进行改建，在GC仪气路系统中增设一个气路三通调节阀，使GC仪能在使用分离器进行萃取剂柱前分离、直接使用GC仪进样检测这两种状态之间自由切换。
[0020]进一步，所述气路三通调节阀安装在GC仪的进样口与电子流量计之间，气路三通调节阀的一端通过载气管与分离器的接头相连接，另一端与GC仪进样口相连接，第三端与GC电子流量计相连，载气从载气钢瓶流经净化器、GC电子流量计，流入气路三通调节阀。气相色谱仪的气路系统的改建示意图见图2。
[0021]所述分离器安装在GC进样口前端，通过气路三通调节阀，将分离器与GC仪一体化，直接用GC仪化学工作站控制分离器的载气压力。本专利技术的分离器的安装示意图见图3。
[0022]进一步设计，所述的过滤棉为元素分析仪专用的1～3μm石英棉，所述的过滤棉可
更换。更为优选的是，为了避免萃取剂残留、减小试剂误差、提高方法本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于柱前分离的合成类药物中残留溶剂的测定方法，其特征在于，依次包括以下四个步骤：步骤一、制备样品溶液：所述的合成类药物为枸橼酸托瑞米芬，且所述的药物采用有机溶媒介质二甲亚砜溶解，所述的残留溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯；步骤二、LPME萃取，制得浓缩液：所述的LPME技术为中空纤维膜液－液两相液相微萃取法，所述的萃取剂为正己烷
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甲基咪唑六氟磷酸盐室温离子液体；步骤三、柱前分离萃取剂：采用分离器进行萃取剂的柱前分离，所述的分离器内设有用于阻止萃取剂进入色谱柱的过过滤棉；步骤四、残留溶剂GC分析：所述浓缩液中的残留溶剂被载气带动，流经GC仪进样口、流入GC仪后进行色谱分析。2.根据权利要求1所述的基于柱前分离的合成类药物中残留溶剂的测定方法，其特征在于，所述的过滤棉为元素分析仪专用的1～3μm石英棉，所述的过滤棉可更换。3.根据权利要求1所述的基于柱前分离的合成类药物中残留溶剂的测定方法，其特征在于，所述分离器安装在气相色谱仪的进样口前端，分离器包括从上至下依次装配的螺盖、三通接头和底座，螺盖、三通接头、底座装配后在三通接头内形成一个小气室；三通接头的一侧开设有与小气室相连通的进气孔，进气孔外侧处设有用于与气路三通阀连接的接头，底座的下端中心位置纵向开设有与小气室相连通的小孔，小孔处一体式固定有用于可直接插入气相色谱仪进样口的尖头针头，所述的过滤棉设于底座内、尖头针头的上方。4.根据权利要求3所述的基于柱前分离的合成类药物中残留溶剂的测定方法，其特征在于，所述分离器的底座上端中部凹设有供三通接头的下端插置连接的阶梯槽孔，阶梯槽孔分为上宽下窄的三段，其中阶梯槽孔的上段内壁设有内螺纹，三通接头的中部轴向开设有一贯穿的内孔，三通接头的下端设有与阶梯槽孔配合连接的缩径段，缩径段分为上下二段，其中上段为与阶梯槽孔的内螺纹相配合连接的外螺纹段，下段为与阶梯槽孔的中段相对应的圆柱段，三通接头的下端插接在底座内与底座螺纹连接固定。5.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：林平，汪黎明，
申请(专利权)人：浙江医药高等专科学校，
类型：发明
国别省市：