一种HPLC分离检测舒更葡糖钠及其有关物质的方法和其应用技术

本发明专利技术的目的在于提供一种高效液相色谱法分离检测舒更葡糖钠和/或其衍生物及其制剂中有关物质的方法，所述方法使用鬼峰捕集小柱串联C

【技术实现步骤摘要】
一种HPLC分离检测舒更葡糖钠及其有关物质的方法和其应用


[0001]本专利技术属于药物分析
，具体涉及一种高效液相色谱法分离检测舒更葡糖钠及其有关物质的方法和其应用。

技术介绍

[0002]舒更葡糖钠(Sugammadex sodium，结构如式Ⅰ所示)是一种合成环糊精衍生物，可以逆转氨基甾体类肌肉松弛剂(尤其是罗库溴铵)产生的效果。舒更葡糖钠由默沙东开发，2008年9月在欧盟上市，2015年12月在美国上市，2017年4月在中国上市。2018年全球销售额9.17亿美元，是一个重磅炸弹药物。
[0003][0004]中国每年约有2000万例患者接受全身麻醉手术。患者在术前麻醉、术中沉睡、术后苏醒的整个过程中通常需要镇静剂、镇痛剂、肌松剂等3类药物协同发挥作用，并适时逆转患者的机能状态。
[0005]以罗库溴铵为代表的肌松剂是外科手术常用的一种麻醉辅助用药，用于常规诱导麻醉期间气管插管，以及维持手术中骨骼肌松弛。但是手术结束后，需要迅速逆转患者的肌松状态，使其恢复自主呼吸和肌肉功能，以免引发严重缺氧、上呼吸道梗阻等并发症，影响患者的术后康复，此时需要使用能够快速逆转罗库溴铵肌松功能的药物。
[0006]舒更葡糖钠是全球首个上市的用于逆转神经肌肉阻滞剂的选择性肌肉松弛拮抗剂，在临床手术麻醉中可帮助全身麻醉患者精准、快速地逆转深度和中度肌肉松弛状态，促进患者恢复自主呼吸和肢体活动能力，帮助改善患者的术后转归。
[0007]然而，舒更葡糖钠具有过敏反应和超敏反应等严重不良反应。根据日本药品与医疗器械管理局(PMDA)不良事件数据库中的记录，2010年4月至2017年6月期间，日本境内共有284例与舒更葡糖诱发的过敏反应有关的报告。其中，MSD K.K.(默沙东日本子公司)报告了268例，其余16例是直接由医疗机构报告的。根据政府规定，由MSD报告的病例属于严重病例，由医疗机构直接报告的病例中包括非严重病例。
[0008]舒更葡糖钠是一个开发技术难度很高的品种，舒更葡糖钠为多糖化合物，反应位点多，反应过程复杂，生产和储存过程中产生大量杂质，需要对产品质量进行严格控制，以减少不良反应发生，保障患者用药生命安全。
[0009]舒更葡糖钠进口注册标准JX20140183公开了其有关物质的检测方法，然而该方法中存在以下缺陷；一、运行时间长达105min；二、柱压高达280
‑
350bar，对高效液相色谱仪要
求较高；三、流动相配制复杂，按照比例配制好流动相后，再根据样品实际保留时间重新调整流动相；且有机相浓度对主峰保留时间影响很大，浓度仅微小变化，造成主峰保留时间漂移；四、主峰保留时间漂移，杂质的相对保留时间范围较宽，无法用相对保留时间确定杂质，但是杂质对照品又不易获得等问题。CN110554102A中公开的检测方法也有保留时间长等问题。
[0010]因此，如何高效地分离并检测舒更葡糖钠及其制剂中存在的多种结构相近的有关物质，保障药品质量，减少副作用，以保障患者用药有效性和安全性成为本领域亟需解决的技术问题。

技术实现思路

[0011]本专利技术的目的在于提供一种高效液相色谱法分离检测舒更葡糖钠和/或其衍生物及其制剂中有关物质的方法，所述方法使用鬼峰捕集小柱串联C
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色谱柱。
[0012]本专利技术的优选技术方案中，所述方法使用鬼峰捕集小柱串联C
18
色谱柱，柱温为35
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45℃，检测波长为190nm
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220nm，流动相由A相和B相组成，流动相的流速为0.5
‑
1.2ml/min。
[0013]本专利技术的优选技术方案中，所述C
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色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱。
[0014]本专利技术的优选技术方案中，所述A相为磷酸盐水溶液，所述B相为有机溶剂。
[0015]本专利技术的优选技术方案中，所述A相为浓度为5mol/L
‑
30mol/L的磷酸盐水溶液，且所述A相pH为1.5
‑
3.5，所述B相为有机溶剂。
[0016]本专利技术的优选技术方案中，所述流动相的洗脱程序为：0min时，所述流动相中A相:B相的体积比为95:5
‑
75:25，优选为90:10
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80:20；30
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42min时，所述流动相中A相:B相的体积比为80:20
‑
65:35，优选为75:25
‑
70:30；42
‑
48min时，所述流动相中A相:B相的体积比为80:20
‑
55:45，优选为75:25
‑
60:40。
[0017]本专利技术的优选技术方案中，所述洗脱程序为：48
‑
58min时，所述流动相中A相:B相的体积比为65:35
‑
25:75，优选为60:40
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30:70；58
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60min时，所述流动相中A相:B相的体积比为65:35
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25:75，优选为60:40
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30:70；60.01
‑
65min时，所述流动相中A相:B相的体积比为95:5
‑
75:25，优选为90:10
‑
80:20；66
‑
70min时，所述流动相中A相:B相的体积比为95:5
‑
75:25，优选为90:10
‑
80:20。
[0018]本专利技术的优选技术方案中，所述洗脱程序为：48
‑
52min时，所述流动相中A相:B相的体积比为65:35
‑
50:50，优选为60:40
‑
55:45；52
‑
55min时，所述流动相中A相:B相的体积比为65:35
‑
50:50，优选为60:40
‑
55:45；55.01
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60min时，所述流动相中A相:B相的体积比为95:5
‑
75:25，优选为90:10
‑
80:20；60
‑
65min时，所述流动相中A相:B相的体积比为95:5
‑
75:25，优选为90:10
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80:20。
[0019]本专利技术的优选技术方案中，所述洗脱程序为：48
‑
50min时，所述流动相中A相:B相的体积比为65:35
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50:50，优选为60:40
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55:45；50.01
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55min时，所述流动相中A相:B相的体积比为95:5
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75:25，优选为90:10
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80:20；55
‑
60min时，所述流动相中A相:B本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高效液相色谱法分离检测舒更葡糖钠和/或其衍生物及其制剂中有关物质的方法，所述方法使用鬼峰捕集小柱串联C
18
色谱柱。2.根据权利要求1所述的方法，所述方法使用鬼峰捕集小柱串联C
18
色谱柱，柱温为35
‑
45℃，检测波长为190nm
‑
220nm，流动相由A相和B相组成，流动相的流速为0.5
‑
1.2ml/min，优选所述C
18
色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱。3.根据权利要求2所述的方法，所述A相为磷酸盐水溶液，所述B相为有机溶剂，优选所述A相为浓度为5mol/L
‑
30mol/L的磷酸盐水溶液，且所述A相pH为1.5
‑
3.5，所述B相为有机溶剂。4.根据权利要求3所述的方法，所述流动相的洗脱程序为：0min时，所述流动相中A相:B相的体积比为95:5
‑
75:25，优选为90:10
‑
80:20；30
‑
42min时，所述流动相中A相:B相的体积比为80:20
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65:35，优选为75:25
‑
70:30；42
‑
48min时，所述流动相中A相:B相的体积比为80:20
‑
55:45，优选为75:25
‑
60:40。5.根据权利要求4所述的方法，所述洗脱程序为：48
‑
52min时，所述流动相中A相:B相的体积比为65:35
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50:50，优选为60:40
‑
55:...

【专利技术属性】
技术研发人员：张伟红，钱伟，宋丙占，刘莹，刘美霞，
申请(专利权)人：北京澳合药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：