可生物降解的注射填充物及其制备方法和其应用技术

本发明专利技术提供一种可注射植入组合物，所述组合物中含有可生物降解的聚合物微粒和悬浮稳定剂，所述的悬浮稳定剂与可生物降解的聚合物微粒之间的重量比为10:0.1-10:5。本发明专利技术选择甘露醇作为主要分散介质，使冻干制剂在复溶后无明显沉降或聚团现象，通过任选添加泊洛沙姆，进一步提升了PLLA在水性分散介质中均匀分散效果，且悬浮状态能够长时间保持，注射时不堵针，操作方便，有助于冻干粉制剂的精准计量。甘露醇在体内不蓄积，皮下注射后进入细胞外液而被机体代谢，泊洛沙姆化学性质稳定，与人体有良好的相容性，降低了辅料可能带来的加重注射刺激，引发不良反应等问题。引发不良反应等问题。

【技术实现步骤摘要】
可生物降解的注射填充物及其制备方法和其应用


[0001]本专利技术涉及可生物降解的注射填充物及其制备方法和其应用。

技术介绍

[0002]医疗美容(Medical Cosmetology)是指运用药物、手术、医疗器械及其他具有创伤性或者不可逆性的医学技术方法修复与再塑人的容貌及人体各部位形态的美容方式。随着科技进步和人们生活水平的不断提高，大众更为关注面部皱纹及延缓衰老等生活质量问题。商务部发布的《2015-2020年中国医美行业市场规模及增长情况报告》显示，中国医疗美容市场规模持续增长，中国2018年的医疗美容市场规模达2245亿元，占全球医疗美容市场的10％，成为全球医疗美容的第三大市场，预计2020年全球医疗美容市场规模将突破3150亿元。
[0003]注射填充美容为非手术医疗美容。注射填充美容方法将填充物注射于人体局部，以改善和修饰面部软组织缺陷、皮肤静态皱纹及组织轮廓等，并具有使用方便、操作简便、创伤小、恢复快、延缓衰老和美容效果立竿见影等优点，广泛应用于医学美容、美容皮肤科及整形外科等领域。
[0004]注射填充物包括可吸收注射填充物和不可吸收注射填充物。可吸收填充物包括胶原蛋白、透明质酸和聚左旋乳酸(PLLA)等。PLLA为人工合成的生物医用高分子材料，该材料于1999年欧洲上市，并获得FDA批准用于治疗HIV患者面部脂肪萎缩症和用于注射填充浅至深层鼻唇沟及其他面部皱纹(Ferneini E,Boynton T,Almunajed H,et al.Review of facial fillers and injectable neurotoxins[J].The American Journal of Cosmetic Surgery,2013,30(2):53-60.)。PLLA可刺激成纤维细胞和其他细胞，使患者自身分泌胶原蛋白，从而改善肤质、填补皮肤缺陷。与其他填充物不同，PLLA注射后的效果自然渐进，数周或数月后显现治疗效果，并在人体组织内持续作用长达三年(Hamilton TK.Skin augmentation and correction:the new generation of dermal fillers-A dermatologist's experience[J].Clin Dermatol,2009,27(3):S13-S22.)。因PLLA具有长效、可生物降解吸收、强度高、可塑性好、无毒、无刺激性、易于改性等优势，被公认为新世纪最有前途的生物医用材料之一(Sheng Mingang,Zhang Jinhua,Li Yanhong.Resource Development&Market,2007,23(11):1012-1014,1028.)。
[0005]注射填充物需要具有良好的有效性和安全性及良好的物理稳定性。但PLLA仍存在急需改进的技术难题。
[0006]1、PLLA具有疏水性，对细胞的黏附能力差，进而影响其填充效果。为促进皮肤胶原蛋白的生长，需改进PLLA结构，一是形成含大量多孔结构的高分子支架，使其具有足够的细胞亲和能力，促进细胞(胶原蛋白)在高分子支架上的贴合；二是形成粗糙的表面、不光滑的表面或不规则的表面，增加其对细胞的物理机械微环境刺激，促进胶原细胞的黏附、迁移、增殖和分化(樊国栋，张春梅，聚乳酸在医学领域应用研究进展，科技导报，2010,28(19):103-107)。
[0007]2、PLLA粒度分布不均匀，注射过程中极易发生堵针，需反复更换针头，且剂量难以精准控制，严重影响注射的有效性和安全性。
[0008]3、PLLA注射后可引起不良反应，存在安全性隐患。PLLA在体内降解为乳酸而形成酸性微环境，进而引发红肿、瘀斑、瘀伤、水肿、丘疹、可见的结节、眶周结节、注射区域硬化、脓肿、过敏反应、荨麻疹、皮肤肥大和萎缩、血管性水肿、毛细血管扩张、皮肤结节病、瘢痕、皮肤变色等不良反应，限制其应用范围。
[0009]4、冻干产品复溶后的再分散性有待提高，且易发生沉降和分层，由此造成注射操作不便。
[0010]CN109010910A公开了一种可供注射的PLLA微球，该微球以羧甲基纤维素钠、甘露醇为辅料，在PLLA微球的制备过程中，将PLLA溶于有机溶剂中，与含有羧甲基纤维素钠、甘露醇的水溶液混匀后，除去有机溶剂，冻干，即得。但该技术方案未解决PLLA的酸性降解产物产生的刺激性问题。且因PLLA为强疏水性物质，粉针复溶后很快发生分层，造成注射操作不便。
[0011]CN110066500A公开了一种可降解的聚乳酸填充物，该填充物由5％-40％羟甲基纤维素钠和5-30％甘露醇为辅料制备而成。该填充物复溶时，所含的羧甲基纤维素钠存在水合溶胀，且对皮肤有刺激性，大剂量施用可进一步加重注射刺激，从而引发肿胀、炎症、过敏反应等不良反应。
[0012]CN100339057C公开了一种可生物降解的可注射植入物，该植入物包括乙醇酸和由包含乳酸重复单元的聚合物组成的颗粒，颗粒的粒径为20μm-120μm，所述植入物采用PLGA微粒而非PLLA微粒，且与透明质酸联合使用。该植入物大剂量施用透明质酸可能加重注射刺激，引发肿胀、炎症、过敏反应等不良反应。
[0013]为此，如何研制更为安全有效的可生物降解的注射填充物以满足临床需求成为急需攻克的技术难题。

技术实现思路

[0014]本专利技术的目的在于提供一种可生物降解的聚合物微粒，所述的聚合物微粒为乳酸和/或乙醇酸重复单元的共聚物，所述聚合物微粒的粒径为10μm-150μm。
[0015]本专利技术的优选技术方案中，所述聚合物微粒的粒径为20-120μm，优选为30-100μm。
[0016]本专利技术的优选技术方案中，所述聚合物微粒的D(3,2)为10μm-50μm，优选为20μm-30μm，更优选为20μm-25μm。
[0017]本专利技术的优选技术方案中，所述聚合物微粒的D(4,3)为10μm-50μm，优选为30μm-40μm，更优选为30μm-35μm。
[0018]本专利技术的优选技术方案中，所述聚合物微粒的重均分子量为10,000-100,000，优选为20,000-75,000，更优选为30,000-50,000。
[0019]本专利技术的优选技术方案中，所述聚合物微粒的重复单元选自左旋乳酸、右旋乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸的任一种或其组合。
[0020]本专利技术的优选技术方案中，所述聚合物微粒选自聚左旋乳酸(PLLA)、聚右旋乳酸(PDLA)、聚外消旋乳酸(PDLLA)、聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙醇酸(PGA)的任一种或其组合形成的共聚物微粒。
[0021]本专利技术的优选技术方案中，所述聚合物微粒具有不规则的外形。
[0022]本专利技术的优选技术方案中，所述聚合物微粒的不规则外形选自近似正方形、近似球形、近似长方形、近似菱形、近似三角形、近似圆形、近似椭圆形、近似梯形、近似圆锥形、近似圆柱形的任一种本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种可注射植入组合物，所述组合物中含有可生物降解的聚合物微粒和悬浮稳定剂，所述的悬浮稳定剂与可生物降解的聚合物微粒之间的重量比为10:0.1-10:5。2.根据权利要求1所述的可注射植入组合物，所述聚合物微粒的重均分子量为10,000-100,000，优选为20,000-75,000，更优选为30,000-50,000。3.根据权利要求1-2任一项所述的可注射植入组合物，所述聚合物微粒的重复单元选自左旋乳酸、右旋乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸的任一种或其组合。4.根据权利要求1-3任一项所述的可注射植入组合物，所述冻干粉制剂中含有悬浮稳定剂、表面活性剂和任选的缓冲剂，所述的悬浮稳定剂与可生物降解的聚合物微粒的重量比为10:0.5-10:4，优选为10:0.8-10:3.5，更优选为10:1-10:3。5.根据权利要求1-4任一项所述的可注射植入组合物，所述可注射植入组合物的pH值为4.5-7.5，优选为5-7，更优选为5.5-6.5。6.一种权利要求1-5任一项所述的可生物降解的聚合物微粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将聚合物微粒悬浮于悬浮稳定剂、表面活性剂和任选的缓冲剂的水溶液中，冷冻干燥，即得...

【专利技术属性】
技术研发人员：王晔，王爽，陈子阳，蔡永钢，冯婷，邓声菊，徐艳君，王田园，夏洋，
申请(专利权)人：北京澳合药物研究院有限公司吉林四环制药有限公司，
类型：发明
国别省市：