透明质酸用于制备降低PLLA注射刺激性的组合物中的应用制造技术

本发明专利技术提供一种透明质酸用于减少可生物降解的聚合物微粒的注射刺激性的用途，以及透明质酸用于提高可生物降解的聚合物微粒的冻干粉制剂复溶物理稳定性的用途。通过向产品中加入含量不高于0.1％的透明质酸，不仅可显著减轻进针处渗血、轻度肿胀、瘀斑、疼痛、过敏、发炎、丁达尔现象、结节和条索状隆起、肉芽肿等不良反应，而且使聚合物微粒在冻干复溶后稳定悬浮而不易下沉，有助于制剂的精准计量。本发明专利技术的方法制备简便，成本效益显著，质量稳定，适合工业化大生产。工业化大生产。

Application of hyaluronic acid in preparation of composition for reducing irritation of PLLA injection

【技术实现步骤摘要】
透明质酸用于制备降低PLLA注射刺激性的组合物中的应用


[0001]本专利技术涉及透明质酸用于制备降低PLLA注射刺激性的组合物中的应用。

技术介绍

[0002]医疗美容(Medical Cosmetology)是指运用药物、手术、医疗器械及其他具有创伤性或者不可逆性的医学技术方法修复与再塑人的容貌及人体各部位形态的美容方式。随着科技进步和人们生活水平的不断提高，大众更为关注面部皱纹及延缓衰老等生活质量问题。商务部发布的《2015-2020年中国医美行业市场规模及增长情况报告》显示，中国医疗美容市场规模持续增长，中国2018年的医疗美容市场规模达2245亿元，占全球医疗美容市场的10％，成为全球医疗美容的第三大市场，预计2020年全球医疗美容市场规模将突破3150亿元。
[0003]注射填充美容为非手术医疗美容。注射填充美容方法将填充物注射于人体局部，以改善和修饰面部软组织缺陷、皮肤静态皱纹及组织轮廓等，并具有使用方便、操作简便、创伤小、恢复快、延缓衰老和美容效果立竿见影等优点，广泛应用于医学美容、美容皮肤科及整形外科等领域。
[0004]注射填充物包括可吸收注射填充物和不可吸收注射填充物。可吸收填充物包括胶原蛋白、透明质酸和聚左旋乳酸(PLLA)等。PLLA 为人工合成的生物医用高分子材料，该材料于1999年欧洲上市，并获得FDA批准用于治疗HIV患者面部脂肪萎缩症和用于注射填充浅至深层鼻唇沟及其他面部皱纹(Ferneini E,Boynton T,Almunajed H,etal.Review of facial fillers and injectable neurotoxins[J].The AmericanJournal of Cosmetic Surgery,2013,30(2):53-60.)。PLLA可刺激成纤维细胞和其他细胞，使患者自身分泌胶原蛋白，从而改善肤质、填补皮肤缺陷。与其他填充物不同，PLLA注射后的效果自然渐进，数周或数月后显现治疗效果，并在人体组织内持续作用长达三年(HamiltonTK.Skin augmentation and correction:the new generation of dermalfillers-A dermatologist's experience[J].Clin Dermatol, 2009,27(3):S13-S22.)。因PLLA具有长效、可生物降解吸收、强度高、可塑性好、无毒、无刺激性、易于改性等优势，被公认为新世纪最有前途的生物医用材料之一(Sheng Mingang,Zhang Jinhua,Li Yanhong. Resource Development&Market,2007,23(11):1012-1014,1028.)。
[0005]注射填充物需要具有良好的有效性和安全性及良好的物理稳定性。但PLLA仍存在急需改进的技术难题。
[0006]1、PLLA具有疏水性，对细胞的黏附能力差，进而影响其填充效果。为促进皮肤胶原蛋白的生长，需改进PLLA结构，一是形成含大量多孔结构的高分子支架，使其具有足够的细胞亲和能力，促进细胞 (胶原蛋白)在高分子支架上的贴合；二是形成粗糙的表面、不光滑的表面或不规则的表面，增加其对细胞的物理机械微环境刺激，促进胶原细胞的黏附、迁移、增殖和分化(樊国栋，张春梅，聚乳酸在医学领域应用研究进展，科技导报，2010,28(19):103-107)。
[0007]2、PLLA粒度分布不均匀，注射过程中极易发生堵针，需反复更换针头，且剂量难以精准控制，严重影响注射的有效性和安全性。
[0008]3、PLLA注射后可引起不良反应，存在安全性隐患。PLLA在体内降解为乳酸而形成酸性微环境，进而引发红肿、瘀斑、瘀伤、水肿、丘疹、可见的结节、眶周结节、注射区域硬化、脓肿、过敏反应、荨麻疹、皮肤肥大和萎缩、血管性水肿、毛细血管扩张、皮肤结节病、瘢痕、皮肤变色等不良反应，限制其应用范围
[0009]4、冻干产品复溶后的再分散性有待提高，且易发生沉降和分层，由此造成注射操作不便。
[0010]CN109010910A公开了一种可供注射的PLLA微球，该微球以羧甲基纤维素钠、甘露醇为辅料，在PLLA微球的制备过程中，将PLLA 溶于有机溶剂中，与含有羧甲基纤维素钠、甘露醇的水溶液混匀后，除去有机溶剂，冻干，即得。但该技术方案未解决PLLA的酸性降解产物产生的刺激性问题。且因PLLA为强疏水性物质，粉针复溶后很快发生分层，造成注射操作不便。
[0011]CN106492284B公开了一种生物可降解充填材料，该材料将聚对二氧环己酮与聚左旋乳酸按质量比7:3混合并溶于1,1,2,2-四氯乙烷中，制得高分子有机溶剂，再将平均分子量为20000的透明质酸分散于所述的高分子有机溶剂中，由此制得填充有透明质酸的微球。透明质酸作为合成材料被填充在该微球产品中，冻干粉针复溶后分散不够均匀，光滑球形不利于细胞黏附和生长，影响了注射填充效果。
[0012]CN100339057C公开了一种可生物降解的可注射的植入物，包括乙醇酸和由包含乳酸重复单元的聚合物组成的颗粒，聚合物颗粒的粒径为20μm-120μm，所述植入物采用PLGA微粒而非PLLA微粒，且与透明质酸联合使用。该植入物大剂量施用透明质酸可能加重注射刺激，引发肿胀、炎症、过敏反应等不良反应。
[0013]CN104258470A公开了一种注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶，该混合凝胶由聚乳酸微球和交联透明质酸凝胶组成。但该混合凝胶中的透明质酸用量较大，增加注射刺激及不良反应。
[0014]为此，如何研制更为安全有效的可生物降解的注射填充物以满足临床需求成为急需攻克的技术难题。

技术实现思路

[0015]本专利技术的目的在于提供一种可生物降解的聚合物微粒，所述的聚合物微粒为乳酸和/或乙醇酸重复单元的共聚物，所述聚合物微粒的粒径为10μm-150μm。
[0016]本专利技术的优选技术方案中，所述聚合物微粒的粒径为20-120μm，优选为30-100μm。
[0017]本专利技术的优选技术方案中，所述聚合物微粒的D(3,2)为10μm-50 μm，优选为20μm-30μm，更优选为20μm-25μm。
[0018]本专利技术的优选技术方案中，所述聚合物微粒的D(4,3)为10μm-50 μm，优选为30μm-40μm，更优选为30μm-35μm。
[0019]本专利技术的优选技术方案中，所述聚合物微粒的重均分子量为 10,000-100,000，优选为20,000-75,000，更优选为30,000-50,000。
[0020]本专利技术的优选技术方案中，所述聚合物微粒的重复单元选自左旋乳酸、右旋乳酸、
外消旋乳酸、乙醇酸的任一种或其组合。
[0021]本专利技术的优选技术方案中，所述的聚合物微粒选自聚左旋乳酸 (PLLA)、聚右旋乳酸(PDLA)、聚外消旋乳酸(PDLLA)、聚乳本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.透明质酸用于制备降低PLLA注射刺激性的组合物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，所述减少聚合物微粒的注射刺激性选自减轻注射疼痛、减少不良反应发生率、减轻不良反应程度的任一种或其组合，优选的，所述不良反应选自红肿、瘀斑、瘀伤、水肿、丘疹、结节、注射区域硬化、脓肿、过敏反应、荨麻疹、皮肤肥大和萎缩、血管性水肿、血管栓塞、毛细血管扩张、皮肤结节病、瘢痕、皮肤变色、进针处渗血的任一种或其组合。3.根据权利要求1-2任一项所述的应用，所述透明质酸的重均分子量为600,000-2,300,000，优选为800,000-2,000,000，更优选为1,500,000。4.根据权利要求1-3任一项所述的应用，所述透明质酸的含量不高于0.1％，优选为不高于0.05％，更优选为不高于0.04％，最优选为0.02-0.04％。5.透明质酸用于提高可生物降解的聚合物微粒的冻干粉制剂复溶物理稳定性的应用。6.根据权利要求5所述的应用，所述提高冻干粉制剂复溶物理稳定性选自减少...

【专利技术属性】
技术研发人员：王晔，王爽，孙国滔，冯婷，陈子阳，邓声菊，徐艳君，王田园，夏洋，
申请(专利权)人：北京澳合药物研究院有限公司吉林四环制药有限公司，
类型：发明
国别省市：